Het was Carl Laemmle van Universal die in 1922 William Wyler een contract aanbood die later één van de succesvolste regisseurs van zijn tijd zou worden : William Wyler. Die trok naar Amerika, werkte eerst een korte periode in New York en verhuisde dan naar Hollywood. Hij begon er als cutter en regie-assistent tot hij vanaf 1925 als volwaardig regisseur aan de slag kon. In zijn periode maakte hij korte, stille westerns met een beperkt budget maar evolueerde naar films als Counsellor-at-law (1933) met John Barrymore en The Good Fairy met Margaret Sullavan, zijn toekomstige echtgenote.

Wyler mocht dan wel een hoog niveau halen met zijn producties, hij bleef toch nog wat hangen bij Universal als maker van films films die een lager budget meekregen. Precies om die reden maakte hij in 1935 de overstap naar Samuel Goldwyn, een onafhankelijke producent. Wyler heeft altijd een neus gehad voor toneelstukken of boeken die een succesvolle film konden worden.  Dit zorgde voor de verfilming van de toneelstukken The Children's Hour (zij het onder een nieuwe titel : These Three), Dead End, The Little Foxes en de romans Dodsworth en Wuthering Heights.

Thrillers, komedies, drama's, Wyler heeft het allemaal gemaakt.  Op 55-jarige leeftijd (!) ging hij dan voor het eerst voluit voor een voor die tijd peperdure productie: Ben Hur, een film van maar liefst drie en een half uur onder de vleugels van MGM.  Met maar liefst elf Oscars werd de film een mijlpaal in de filmgeschiedenis.

Bette Davis had toen ze nog getrouwd was een aantal affaires, nota bene met William Wyler en Howard Hughes. De affaire met Wyler was vrij serieus,die werd door Davis ooit omschreven als 'de liefde van haar leven'. De vonk sloeg over tijdens de opnames van Jezebel (1938) en werd op een wel heel abrupte wijze beëindigd wanneer Wyler de actrice in oktober 1938 een brief stuurde met daarin een niet mis te verstaan ultimatum. Ze moest scheiden van haar man en trouwen met hem, indien ze dat niet deed zou hij trouwen met iemand anders (!). Davis scheidde niet én Wyler hield woord, de week daarna trouwde hij met actrice Margaret Tallichet. Ironisch genoeg was de volgende film die de twee maakten getiteld The Letter.

In 1966 kreeg Wyler de Irving G. Thalberg Memorial Award uit handen van Arthur Freed, op dat moment de voorzitter van de Academy.