George Clooney studeerde broadcasting en toneel aan de Northern University van Kentucky.  Voor George Clooney begon de weg naar het succes op het kleine scherm. Van 1994 tot 1999 vertolkte hij de rol van dokter Doug(las) Ross in de populaire dokters- serie E.R.. Hij groeide met die rol niet alleen uit tot een begenadigd acteur annex vrouwenmagneet, maar kreeg er ook een karrevracht nominaties door, waaronder 2 Emmy Award nominaties en 3 Golden Globes (6 keer genomineerd). Inmiddels is hij zowel voor als achter de schermen actief, en dit zowel voor TV- als voor bioscoopproducties.  Hij is de enige persoon in de filmgeschiedenis die ooit in zoveel categorieën werd genomineerd voor een Oscar : Best actor, Supporting actor, director, Original screenplay, Adapted screenplay, en Best film/picture.

Zijn tv-bedrijfje noemt Maysville Pictures en produceerde in 2000 een tv-remake van de Koude Oorlog-klassieker Fail Safe die datzelfde jaar genomineerd werd voor een Golden Globe. Clooney produceerde ook de real-time politieke fictiereeks K-Street voor HBO en verzorgde hier zelfs het camerawerk. 1998 was een belangrijk jaar voor de bezige acteursbij. Toen werkte hij immers voor de eerste keer samen met regisseur Steven Soderbergh, en dit voor de verfilming van de Elmore Leonard-bestseller Out Of Sight. De film flopte jammerlijk aan de kassa's ondanks een Oscar-nominatie, maar Clooney en Soderbergh sloten elkaars talent in de armen. Clooney speelde dusver de hoofdrol in nog vier andere Soderbergh-films (Oceans Eleven, Ocean's Twelve, Ocean's 13 en Solaris), samen richtten ze ook de productiemaatschappij Section Eight op. Dit is niet alleen een thuishaven voor hun eigen projecten, maar ook jonge filmmakers met interessante projecten krijgen/kregen er visibiliteit, zoals Christopher Nolan (Insomnia) en Todd Haynes (Far From Heaven). Al blijft George Clooney voor de meeste filmliefhebbers vooral een acteur die moeiteloos de aandacht op zijn charisma vestigt, of hij nu in een komedie of een actiefilm acteert.  Voor de TV-afdeling van Section Eight was George Clooney uitvoerend producent bij vijf afleveringen van de reeks Unscripted die in 2005 in première ging op HBO.

Een greep uit zijn carrière: O Brother Were Art Thou (waarvoor hij een Golden Globe Award won) en Intolerable Cruelty (beide films zijn van de Coen-broers), The Perfect Storm, Three Kings, The Peacemaker, Batman And Robin, One Fine Day en From Dusk Till Dawn. En alsof acteren en produceren nog niet genoeg is probeert Clooney het ook als regisseur. Voor zijn regiedebuut Confessions Of A Dangerous Mind uit 2002, de bizarre biografie van spelshowpresentator/spion/ fantast Chuck Barris, kreeg hij de Special Achievement in Film Award kreeg van de National Board of Review.

2005 was een belangrijk filmjaar voor George Clooney.  Zo werd hij maar liefst drie keer (!) genomineerd voor een Oscar.  Voor Good Night and Good Luck voor Beste Regie en Beste origineel scenario, én voor Beste acteur in een Bijrol voor Syriana.  Het was trouwens voor het eerst in de geschiedenis van de Academy dat eenzelfde individu genomineerd werd voor regie én acteren in twee verschillende films.  Hij won uiteindelijk de Academy Award voor Beste acteur in een bijrol.  George Clooney werd ook genomineerd voor een Oscar voor zijn rol in Up in The Air (Beste acteur).

In 2007 was George Clooney opnieuw te zien zijn in de derde Ocean's film, Ocean's 13 én in de thriller Michael Clayton.  Voor deze laatste film werd hij zelfs genomineerd voor een Golden Globe (Beste acteur in een drama).  Datzelfde jaar was hij ook verantwoordelijk (als regisseur én als producent)) voor de romantische komedie Leatherheads, een film waarin hij ook zelf een rol vertolkt aan de zijde van Renée Zellweger.  De film is overigens de debuutfilm van Smoke Hose, een productiebedrijf dat Clooney heeft opgericht met Grant Heslov.

Nog enkele andere films met met George Clooney : Burn After Reading een zwarte komedie van Joel Coel en Ethan Coen met ondermeer Frances McDormand en Brad Pitt - de politieke thriller The Ides of March (Oscar-nominatie voor Clooney voor Best adapted screenplay maar winnaar van een Golden Globe, Golden Globe nominaties voor Best adapted screenplay en Best director) - The American, The Descendants en Gravity. Voor zijn rol in The Descendants werd hij overigens genomineerd voor een Oscar.

In 2012 won Clooney voor de tweede keer in zijn carrière (als producent) de Oscar' voor Best picture voor Argo. In 2013 stond George Clooney nog in voor de regie van The Monuments Men waar hij overigens ook nog een rol in vertolkt. De film kreeg overigens ook de titel van Beste film op de Golden Globes, de BAFTA's en op de uitreiking van de Critics' Choice Awards.