Donald Sutherland was op 14-jarige leeftijd al te horen als deejay op een radiostation in de Canadese provincie Nova Scotia. Hij kreeg ook veel lof voor de wijze waarop hij Scrooge van Dickens' A Christmas Carol op de radio naar voor bracht. De manier waarop hij gestalte gaf aan zijn rol in The Tempest, een productie aan de universiteit van Toronto, bracht hem onder de aandacht van Herbert Whitaker, een toenmalige criticus bij de Toronto Globe and Mail. Die suggereerde aan Sutherland dat hij beter een acteercarrière zou overwegen, eerder dan een vervolg te breien aan zijn studies ingenieurswetenschappen die hij toen volgde.
Naast zijn studies technische wetenschappen volgde Donald ook toneel aan de universiteit van Toronto, waarna hij eind de jaren '50 toneel volgde aan de London Academy of Music and Dramatic Art.
Hierna volgde hij Whitaker's raad op en maakte zijn Londens toneeldebuut in het stuk August for the People met Rex Harrison. In 1964 bezorgde producer Paul Maslansky Sutherland een duorol in The Castle of the Living Dead, gevolgd door een aantal andere horrorfilms waaronder Die! Die! My Darling - Fanatic met Tallulah Bankhead.

Zijn carrière kreeg een flinke boost door zijn rol in The Dirty Dozen (1967) maar het grote publiek kon voor het eerst met Donald Sutherland kennismaken in zijn rol van Hawkeye Pierce, een nonchalante slungel in M*A*S*H* (1970), Robert Altman's satire op de Koreaanse oorlog. Daarvoor had hij al zijn eerste stappen als professioneel acteur gezet in Engelse repertoire-gezelschappen, een dubbelrol in een Italiaanse horrorfilm en enkele Engelse films. In de jaren '60 was hij in nog meer horrorprenten te zien.

Na M*A*S*H* (waarvoor hij een Golden Globe nominatie kreeg) ging het alsmaar beter voor Donald Sutherland: als tegenspeler van Jane Fonda in Alan J. Pakula's thriller Klute (1971) vertolkte hij de rol van een politie-inspecteur. Politiek activist Sutherland was overigens een belangrijk lid van de antioorlogsvereniging van diezelfde Jane Fonda.
Sutherland is een acteur die zowat alle rollen aankon: in Nicolas Roeg's Don't Look Now (1973) met Julie Christie bijvoorbeeld, een voor die tijd gewaagde film met één van de meest expliciete liefdesscènes ooit in een niet-pornografische film. Maar ook in Invasion of the Body Snatchers en Ordinary people (Golden Globe nominatie) wekte hij probleemloos sympathie op bij het publiek, terwijl zijn rol als gefrustreerde Homer Simpson in John Schlesinger's Day of the Locust (1975), zijn rol als perverte seksfreak in Fellini's Casanova en last but not least zijn fascistische rol in Bertolucci's Novecento (1976) een wel heel andere Sutherland toonden.
Voor zijn rol in Threshold van Richard Pearce kreeg hij de 1983 Genie Award als Beste acteur.

In 1981 keerde Sutherland terug naar het toneel in Lolita, een Broadway-productie van Vladimir Nabokov. In 1983 maakte hij zijn Amerikaans tv-debuut in een herwerking van John Steinbeck's The Winter of Our Discontent voor Hallmark Hall of Fame.

Maar de carrière van Donald Sutherland is hiermee natuurlijk nog bijlage niet samengevat (we verwijzen graag naar zijn volledige filmografie). We vermelden nog Pride & Prejudice van Joe Wright, Ask the Dust met Colin Farrell en Salma Hayek en Aurora Borealis met onder andere Juliette Lewis. Ondanks zijn drukke agenda op vlak van bioscoopfilms slaagde Donald Sutherland er toch nog in zich ook vrij te maken voor projecten op televisie. Zo heeft hij zijn medewerking verleend aan de serie Commander-in-Chief die in de States te zien was op het ABC-netwerk (en waarvoor hij ook al een Golden Globe nominatie kreeg). Daarin is hij te zien als woordvoerder van de Amerikaanse President, een rol vertolkt door Geena Davis - als eerste vrouwelijke Amerikaanse President nota bene. Ook voor Human Trafficking werd hij genomineerd voor een Golden Globe.

Op het vlak van filmprijzen vermelden we vooral zijn rol in Citizen X (1995, HBO) die bijzonder succesvol was (bekroond met een Emmy en een Golden Globe) en een tweede Golden Globe (in de categorie Beste acteur in een bijrol) voor het oorlogsdrama Path to War (2002) van John Frankenheimer dat op HBO te zien was. Voor Without Limits (1998) werd hij genomineerd voor een Golden Globe in de categorie Beste acteur in een bijrol.
Sutherland bleef ook actief op vlak van toneel. Zo had hij een rol in de productie van Jon Robin Baitz' Ten Unknowns met Julianna Margulies en Justin Kirk die te zien was in het Lincoln Center. De acteur kreeg er een Outer Critics' Circle Award voor Beste acteur voor. Donald Sutherland was in Londen te zien samen met John Rubenstein in Enigmatic Variations, een Engelse vertaling door zijn zoon Roeg Sutherland van het Franse succesvolle stuk van Eric-Emmanuel Schmitt.

Sutherland was ook al te zien in Uprising (2001) van Jon Avnet, een miniserie over de Joodse opstand tegen de Nazi’s in het getto van het Poolse Warschau.

Voor zijn rol van Tripp Darling in Dirty Sex Money op ABC werd Donald Sutherland nog eens genomineerd voor een Golden Globe in de categorie Beste acteur in een bijrol in een miniserie of langspeelfilm, gemaakt voor televisie.

Donald Sutherland is getrouwd geweest met actrices Lois Hardwick en Shirley Douglas.Met Douglas had hij één zoon, Kiefer Sutherland, genoemd naar Warren Kiefer, de scenarioschrijver van één van zijn vroegere films, Castle of the Living Dead.