In Reign Over Me ontmoeten Charlie Fineman (Adam Sandler) en Alan Johnson (Don Cheadle) die in hun studententijd kamergenoten waren, elkaar toevallig op een straathoek in Manhattan. Vijf jaar nadat hij in de terreuraanslagen van 9/11 zijn gezin verloor, heeft Charlie ? die vroeger een succesrijke tandarts was ? zijn oude leven opgegeven, en Alan is geschokt als hij ziet hoe sterk zijn vroeger sociabele vriend veranderd is. Alan daarentegen ? die alles heeft om gelukkig te zijn: een knappe vrouw, kinderen en een geslaagde carri?re ? is overweldigd door zijn verantwoordelijkheden. Hun hernieuwde band wordt een levenslijn voor de twee mannen, die allebei behoefte hebben aan een vertrouwde vriend op dit cruciaal moment in hun leven.