William H. Macy werd geboren op 13 maart 1950 in Miami en verhuisde op 10-jarige leeftijd naar Cumberland/Maryland.
Aanvankelijk wou hij dierearts worden maar toen hij actief was als student onder de bekwame vleugels van toneelregisseur én -professor David Mamet aan het Vermont's Goddard College, veranderde hij van idee. Iets later werd hij zelfs lid van een groepje acteurs dat bekend stond als Mamet's Mafia en waar ondermeer Joe Mantegna en Dennis Franz deel van uitmaakten. In 1972 richtte Macy samen met schrijfpartner Steven Schachter het St. Nicholas Theater op in Chicago.

Op filmvlak werkte het eerder vemelde drietal ondermeer mee aan de Mamet-films American Buffalo en Oleanna, een controversiële film waarin Macy de rol speelde van een professor die verdacht wordt van ongewenste seksuele intimiteiten.

In 1980 verhuisde de acteur naar New York waar hij voornamelijk actief was op vlak van toneel : Baby With the Bathwater, The Dining Room, Life During Wartime zijn enkele stukken waarin hij destijds te zien was.
William H. Macy was in de tien jaar die hij in New York vertoefde al wel in wel meer dan vijftig toneelstukken te zien waaronder de Broadway-productie Our Town (bekroond met een 'Tony Award').

William H. Macy is ook actief geweest als leraar en regisseur in Chicago en de Universiteit van New York. Hij stond in voor de regie van ondermeer Lip Service (HBO) die een ACE Award won voor beste Fimproductie.

Maar uiteindelijk waren het de (regisseur)broers Joel Coen en Ethan Coen die voor Macy's doorbraak zorgden met hun film Fargo waar William H. Macy de rol vertolkte van Jerry Lundegaard, een autoverkoper die in verband gebracht werd met de ontvoering van zijn echtgenote. Een opmerkelijke, sterke rol die hem een Oscar-nominatie bezorgde voor Best Supporting Actor alsook een Independent Spirit Award in dezelfde categorie.
Het lijstje van filmprijzen voor deze rol is natuurlijk langer dan dat. Best Actor (Chicago Film Critics), Best Acteur in een Drama (International Press Academy) zijn er slechts een paar van.

Ook voor zijn werk op TV werd William H. Macy gewaardeerd : Voor zijn rol als Dr. David Morgenstern in ER werd hij genomineerd voor een Emmy als Best Guest Actor in a Drama Series. Een andere gastrol - die in Sports Night - bracht ook al een Emmy nominatie op. Andere niet-bioscoop films waarin hij te zien was zijn ondermeer Door to Door (TNT) met Kyra Sedgwick, Helen Mirren, Kathy Baker en Macy's echtgenote Felicity Huffman.

De film, waarvoor Macy ook mee schreef aan het scenario, werd beladen met prijzen : Een SAG Award, een Peabody Award, een AFI Award, een Critic's Choice Award, een Golden Satellite Award en zelfs een Golden Globe nominatie. Door to Door werd genomineerd voor 12 Emmy's en won er 6, waaronder Macy als Outstanding Lead Actor.

Macy vertolkte ook een rol in A Slight Case of Murder (ook al met Felicity Huffman) waarvoor hij ook al genomineerd werd voor een Emmy. En dan waren er ook nog zijn rollen in ondermeer L.A. Law, Bakersfield, Civil Wars en Law and order.

In 1983 kreeg William H. Macy nog een Emmy nominatie (Outstanding Supporting Actor in a Miniseries or a Movie) voor zijn rol van John Irwin in Stealing Sinatra waarin hij de rol vertolkte van één van de drie ontvoerders. Ook voor zijn rol in Wool Cap werd Macy genomineerd voor een Emmy, naast een 'SAG Award' en een Golden Globe.

Andere belangrijke films waarin Macy te zien was zijn ondermeer The Cooler en Seabiscuit natuurlijk. Voor zijn rol als Tick Tock McLaughlin in Seabiscuit werd Macy overigens genomineerd voor een Golden Globe, de film zelf werd Globe-genomineerd voor Best Picture.

William H. Macy is een acteur die ondanks zijn sterrenstatus heel nuchter bleef - en nog altijd blijft eigenlijk - wat bevestigd wordt met ondermeer deze quote : “Nobody should get paid what we get paid. I did a movie with a big fat star, and we calculated how much he made for screen time. You ready ? $ 8000 a second. We timed a fart. It takes three seconds to fart. That's €24.000 a fart.” Vrij vertaald : “Niemand zou eigenlijk moeten betaald worden zoals wij. Ik deed ooit mee aan een film waar een grote, bekende ster aan mee deed, we hebben eens uitgerekend hoeveel hij verdiende voor de tijd dat hij op het scherm te zien was. Hou je vast, 8000 Dollar per seconde ! We hebben daarna eens een scheet getimed. Duurt drie seconden. Dat is 24.000 per scheet...”

William H. Macy is al jarenlang gehuwd met actrice Felicity Huffman (Desperate Housewives), ooit genomineerd voor een Oscar en winnaar van ondermeer een Golden Globe, een Emmy en een SAG Award. William H. Macay en Felicity Huffman leven in Los Angeles en hebben twee dochters.