Marmaduke, s’werelds meest knuffelbare Deense Dog, verhuist met de familie Winslow mee naar het stedelijke California. Daar hoopt de megagrote hond eindelijk een plek te vinden waar het niet erg is om anders dan de rest te zijn. De verhuis zet de wereld van Marmaduke op zijn kop maar betekent ook het begin van een nieuw leven en nieuwe plekken om uit te snuffelen. Maar bij de andere viervoeters horen is niet altijd even gemakkelijk voor een tienerhond van bijna 100 kilo….