John Goodmans vader Leslie werkte aan de Post en overleed toen John pas twee jaar oud was. Op die manier moest zijn moeder Virginia instaan voor het onderhoud van haar drie kinderen en noodgedwongen gaan uit werken, onder andere bij Jack and Phil's Bar-B-Cue. Goodman hielp als baanwachter bij het plaatselijke school-football-team en droomde ervan ook professioneel op deze manier aan de bak te komen. Een knieblessure zorgde ervoor dat zijn droom nooit werkelijkheid zou worden.

John Goodman volgde acteerlessen aan de Southwest Missouri State University, ging hierna toneel studeren en kon Kathleen Turner en Tess Harper tot zijn klasgenoten rekenen. Op een bepaalde dag leende hij 1.000 Dollar van zijn broer om naar New York City te trekken, waar hij in het Broadway-stuk Big River de rol vertolkte van Huck Finn's vader. Het was de rol van Enobarbus in de L.A.-produktie Antony and Cleopatra die hem de rol bezorgde van Dan Conner, de echtgenoot van Roseanne Arnold in de tv-serie Roseanne. Aan deze serie werkte hij gedurende maar liefst acht seizoenen mee en kreeg er zeven Emmy nominaties voor, een Golden Globe en in 1989 en 1990 de American Comedy Award for funniest male performer in a TV Series. De eerste keer dat Goodman te zien was op het (kleine) scherm was in de HBO-productie Mystery of the Moro Castle.

In 1992 kreeg Goodman een Golden Globe nominatie voor zijn rol in Barton Fink van de Coen Brothers die hem ook al de langspeelfilm-doorbraak hadden bezorgd met Raising Arizona. Andere films van de broertjes Coen waarin John Goodman te zien was waren O Brother Where Art Thou ? en The Big Lebowski.  Maar ook op televisie is John Goodman bijzonder actief geweest : voor Kingfish : A story of Huey P. Long (TNT) die hij ook al produceerde kreeg hij een Emmy-nominatie (Outstanding Lead Actor in a Miniseries or Special), alsook voor de CBS-productie A streetcar named desire (Oustanding Supporting Actor in a Miniseries or Special). Verder was hij ook maar liefst 11 keer de host van Saturday night live.

Zoals de meeste acteurs is er nog een luikje toneel. Bekende stukken waarin Goodman te zien was waren onder andere Henry IV, Antony and Cleopatra en As you like it. Zijn toneel-carrière kwam in een stroomversnelling toen hij negen maand meewerkte aan The Robber Bridgeroom. Broadway-stukken waarin John Goodman te zien was : Loose Ends (1979) en Big River (1985).

John Goodman heeft tot hiertoe al meermaals zijn stem ontleend aan enkele top(animatie)films. In The Emperor's New Groove kon je hem nog horen als Pacha, terwijl hij in de animatie-topper Monsters Inc. de stem was van James P. Sullivan, één van de wezens die de kinderen moest schrik aanjagen. Door het meezingen in het liedje I'd be nothing without you van Randy Newman hielp hij Disney aan een Academy Award (Oscar) voor Beste originele filmsong. En dan was er nog de stem van Baloo in The Jungle Book 2 die hij ook al voor zijn rekening nam.

Goodman is niet zo gelukkig met kritiek op zijn persoon wanneer het gaat om zijn 'elegantie', iets wat hij ronduit vernederend vindt voor hem. Wanneer men hem de meest sexy man ter wereld noemt noemt hij dit ronduit wreed, beweren dat hij ooit een invloedrijk man zou kunnen zijn noemt hij onrealistisch, terwijl hij de bewering dat zijn volume hem heeft geholpen als acteur ronduit eigenzinnig vindt...

John Goodman was ook te zien in Evan Almighty, de sequel van, jawel Bruce Almighty.  Ook op vlak van televisie blijft de acteur heel actief.  Zijn rol in You Don't Know Jack, een biografische film rond Jack Kevorkian, bracht hem terug samen met Susan Sarandon en Al Pacino.  Goodman is ook te zien in de pilootfilm van The Station van Ben Stiller, een reeks op Fox.