Monsters aan het Werk speelt zich af op de dag nadat de Monsters en Co. energiecentrale begon met het oogsten van het gelach van kinderen om de stad Monstropolis van brandstof te voorzien. Dat allemaal dankzij Mike en Sulley's ontdekking dat lachen tien keer meer energie oplevert dan gillen. De nieuwe film volgt het verhaal van Tylor Knauwtand, een enthousiast jong monster dat als beste leerling van de klas afstudeerde aan de Monsters Universiteit. Tylor heeft er altijd van gedroomd een Schrikker te worden, totdat hij een job krijgt bij Monsters en Co. en ontdekt dat bang zijn uit de mode is en lachen hip is. Tylor wordt tijdelijk verplaatst naar het Monsters En Co. OnderhoudsTeam (MECOT), waar hij moet samenwerken met een buitenbeentje terwijl hij probeert een Grappenmaker te worden.