Op 17-jarige leeftijd verhuisde Mack Sennett als deel van een gezin Ierse, katholieke immigranten naar East Berlin in Connecticut. Hij werkte er als arbeider zonder diploma in American Iron Works, een metaalfabriek. In 1902 trok hij naar New York met de bedoeling om er zijn kans te wagen in de wereld van toneel waardoor hij zijn ambitie om een operaster te worden moest loslaten. Hij ontmoette de ook al Canadese Marie Dressler die hem overtuigde om acteur te worden en er voor zorgde dat hij voorgesteld werd aan producer David Belasco waardoor hij aan de slag kon in het Vaudeville-circuit en als koorzanger in Broadway musicals.
Uiteindelijk kon hij zich op 17 januari 1908 als acteur aansluiten bij de Biograph Studios. Sennett kwam in contact met producent-regisseur D.W. Griffith en kreeg de gelegenheid om de hoofdrol te vertolken in The Curtain Pole (1909), overigens de enige komedie die Griffith ooit maakte. Daarnaast was hij te zien in verschillende kortfilms van Griffith en verleende hij zijn medewerking aan scenario's voor de filmmaker.

Daarenboven leerde cameraman Billy Bitzer hem de knepen van het vak waardoor hij twee jaar later zelf aan de slag kon als regisseur alhoewel dat eerder toe te schrijven was aan een gelukkig toeval. Toen een regisseur op het allerlaatste moment uitviel door ziekte werd Sennett gevraagd om op de regiestoel plaats te nemen.

Hij verliet omwille van een meningsverschil omtrent het regisseren van films de Biograph Studios al in 1912 en richtte samen met ene Bauman en Kessel de Keystone Company op in Los Angeles, een soort Californische versie van Henry Fords autofabriek in Michigan. Sennett had ook een zwak voor knappe vrouwen en het was in deze periode dat hij ook de Bathing Beauties introduceerde waarbij hij persoonlijk instond voor de audities van de dames en daar heel veel tijd in stak.

In 1914 experimenteerde Sennett met een komedie langspeelfilm, Tillie's Punctured Romance. Daarin was naast Marie Dressler die hem aan het begin van zijn carrière had bijgestaan, ook Charlie Chaplin te zien.
In de jaren '20 produceerde hij ontelbare slapstick kortfilms met de Keystone Kops (waarmee hij zijn levenslange minachting voor de politie wist te concretiseren), Chester Conklin, Louise Fazenda, Charlie Chaplin, Mack Swain, Billy West, Fred Mace, Heinie Conklin, Slim Summerville en een aantal anderen. Sennett nam naast de productie ook de regie én een strakke montage voor zijn rekening.

Sennetts aanpak was overduidelijk geïnspireerd op het Franse model wat hij in een interview ooit bevestigde met "I stole my first ideas from the Pathés." Karakterrollen werden geschuwd en maakten plaats voor stereotypes waar het publiek zich snel en makkelijk mee kon identificeren. Zelf beweerde Sennett dat er in zijn films maar twee soorten echte gags waren: "the fall of dignity and the mistaken identity."

Ondanks zijn persoonlijke gave en aanleg slaagde Sennett er niet om talenten lang voor hem te laten werken. Zo hield Charlie Chaplin het al na één jaar voor bekeken, alhoewel de acteur in 1914 in maar liefst 35 komedies (!) te zien was. En hij was niet de enige, ook Wallace Beery, Gloria Swanson, Harry Langdon en Carole Lombard werkten maar een korte tijd voor Mack Sennett. Ook Mabel Normand die hij de liefde van zijn leven noemde, heeft hem meermaals verlaten. Haar terugkeer in de jaren '20 had wel een bijzondere reden. De actrice werd ondanks haar onschuld meegesleurd in het moordschandaal rond William Desmond Taylor waardoor geen enkele studio het nog aandurfde om met haar samen te werken.

In 1915 werd Keystone opgeslorpt door de nieuw opgerichte Triangle Film Corporation waardoor de drie meest getalenteerde talenten uit de periode van de stille film onder één spreekwoordelijk dak actief werden: D. W. Griffith, Thomas H. Ince en Mack Sennett. Keystone bleef nochtans als een afzonderlijk, autonome unit functioneren binnen Triangle. De budgetten werden groter, het productieschema minder hectisch.

In 1917 verliet Griffith Triangle, Ince volgde al snel en Sennet ging verder als onafhankelijke. Hij moest noodgedwongen het Keystone trademark opgeven maar wist het team dat Keystone groot had gemaakt te overtuigen om hem te volgen waarna hij in juni 1917 Mack Sennett Comedies oprichtte die hun producties aanvankelijk liet uitbrengen door Paramount, later door Associate Producers en First National.

Maar dan kwam de geluidsfilm. Zelf had hij dan al alle truken uit zijn fun factory opgebruikt en hij kon de nieuwe methodes en aanpak totaal niet smaken. Hij maakte met W.C. Fields nog enkele kortfilms voor Paramount en één met Buster Keaton, The Timid Young Man, voor Educational.

In 1935 keerde hij terug naar Canada. Om een aantal reden had hij in korte tijd maar liefst 15 miljoen Dollar verloren en er stond nauwelijks nog een stuiver op zijn bankrekening. Maar eind de jaren '30 keerde hij terug naar Hollywood als een soort van vleesgeworden anachronisme van de pionierdagen van de filmindustrie die overigens niet zo veraf waren als toen gedacht.

In 1937 kreeg hij een ere-Oscar met als officiële vermelding 'discoverer of stars, sympathetic, kindley understanding genius'.
Twee jaar later werd zijn levensverhaal verfilmd in fictievorm in Hollywood Cavalcade waarbij Don Ameche de rol vertolkte van het personage dat maximaal gelijkenissen vertoonde met de échte Mack Sennett.
Sennett was in enkele films te zien als zichzelf zoals in Memory Lane (1949) en Abbott and Costello Meet the Keystone Cops (1955).

Een leuk wist-je-datje: Mack Sennett beweerde dat hij enkel in warm water maximaal tot rust kwam en zijn beste ideeën vorm kregen toen hij relaxte in zijn bad. Ooit werd er om die reden zelfs een bad geïnstalleerd in zijn kantoor (!).

In 1955 werd een biografie uitgebracht onder de titel King of Comedy. Hij had die zelf geschreven, de titel was geïnspireerd op hoe hij zichzelf meermaals had omschreven.
In 1992 kroop Dan Aykroyd in de biografische film Chaplin in de huid van de filmmaker.

Mack Sennett stierf op 80-jarige leeftijd aan een natuurlijke dood.