Frank Perry studeerde aan de universiteit van Miami.
De eerste ervaring met de wereld van toneel en film deed Frank Perry op als tiener. Toen was hij verantwoordelijk voor het parkeren van de auto’s van bezoekers aan het Westport Country Playhouse in Connecticut. Na een stageperiode klom hij er op tot toneeldirecteur én -producent. Nadat hij zijn dienstplicht had vervuld tijdens de Koreaanse oorlog kwam hij in de filmwereld terecht als productie-assistent. Later werd hij co-producent en modereerde hij de tv-documentaireserie Playwright at Work. Met die basis trok hij naar Lee Strasberg en ging er regie studeren. Hij sloot zich aan bij de Theatre Guild en leerde er zijn toekomstige echtgenote, Eleanor Perry, kennen. Zij schreef de scenario’s voor al zijn films tot de twee in 1970 uit elkaar gingen en een jaar later scheidden. In 1960 schreven ze samen het scenario voor Somersault en verkochten het aan Hollywood. Met de opbrengst hiervan, naar Hollywood-normen toch maar een beperkt budget, financierden ze hun eerste film, David and Lisa. De film waarin twee mentaal gestoorde tieners centraal stonden werd niet alleen hun beste film samen ooit, voor de succesvolle film werden ze beiden genomineerd voor een Oscar, Eleanor voor het scenario, Frank voor de regie.

Ondanks ups en downs werden de films van Perry gekenmerkt door de oprechte, open manier waarop hij de ontplooiing van menselijke relaties naar voor bracht. Perry werkte voornamelijk vanuit New York en was één van de weinige Amerikaanse regisseurs die zoveel als mogelijk de Hollywood-glamour en de commerciële waardering die hiermee gepaard ging, meed om zo zijn persoonlijke en professionele integriteit te laten primeren.
Ook nog het vermelden waard: The Swimmer met Burt Lancaster, een fantasierijke maar vooral pessimistisch film waarin de protagonist als het ware naar huis zwemt door luxueuze voorstadswijken. Doc was dan weer een film rond Doc Holliday en Wyatt Earp maar dan in een eerder modern kleedje.

Frank Perry was ook actief op vlak van televisie. Zo was hij verantwoordelijk voor A Christmas Memory (1966), één van de beste adaptaties ooit van het werk van Truman Capote. Hij was ook regisseur van de pilootfilm van Skag met Karl Malden.

Na zijn echtscheiding in 1970 hertrouwde Frank Perry met journaliste en romanschrijfster Barbara Goldsmith. In 1977 debuteerde hij als regisseur op Broadway met het stuk Ladies of the Alamo van Paul Zindel.
Door de jaren heen veranderde de stijl van Frank Perry echter drastisch. Denk maar aan Mommie Dearest (1981), een bizarre en opzichtige film rond Joan Crawford en haar dochters. Die stond in schril contrast met de gecontroleerde manier van filmmaken en regisseren van David and Lisa bijvoorbeeld.

In 1991 en 1992 nam Frank Perry de autobiografische documentaire On the Bridge op. Daarin werd veel aandacht besteed aan zijn strijd tegen kanker.