Vittorio De Sica groeide op in Napels in een gezin uit de middenklasse met een eerder laag inkomen. Als tiener was zijn werk als bediende bijzonder welkom omwille van het inkomen dat hierdoor werd gegenereerd. Zijn interesse in het acteren zorgde ervoor dat hij een punt kon zetten achter deze situatie.

De Sica maakte zijn filmdebuut in 1918 in The Clemenceau Affair maar zijn acteercarrière ging pas echt van start in 1923 toen hij zich aansloot bij het theatergezelschap van Tatiana Pavlova. De Sica was een graag geziene verschijning tijdens de middagvoorstellingen en na een tijd besloot hij om zijn eigen toneelproductiebedrijf op te richten. In de meeste stukken was hij zelf te zien samen met zijn eerste echtgenote Giuditta Rissone. Na een tijd werd hij ook beter gekend in Italiaanse films, voornamelijk lichtvoetige komedies, vooral bij de vrouwelijke kijkers werd hij bijzonder populair.

Tijdens de tweede Wereldoorlog raakte hij geïnteresseerd in het regisseren. De eerste vier films die hij regisseerde kwamen niet boven het niveau van het routineuze uit maar waren wel producties die gemaakt werden in de traditie van de Italiaanse cinema van die tijd.

Zijn vijfde film, The Children Are Watching Us, was een belangrijke omdat hij in contact kwam met schrijver en scenarist Cesare Zavattini. Samen waren ze verantwoordelijk voor twee belangrijke, betekenisvolle films in de periode van het naoorlogse Italiaanse neorealisme : Shoe-Shine (1946) en The Bicycle Thief (1948). In beide films ging hun aandacht naar het sociaal-economische aspect in de naoorlogse periode maar ook naar het persoonlijk, emotioneel drama dat zich afspeelt tussen 2 schoenpoetsers in Shoeshine terwijl één en ander zich in The Bicycle Thief afspeelde tussen vader en zoon. Heel opmerkelijk was het feit dat in beide films niet-professionele acteurs te zien waren die desondanks zorgden voor een schitterend eindresultaat. De film wordt niet alleen gezien als een uitstekend voorbeeld van het neorealisme maar blijft voor veel filmliefhebbers één van de beste films aller tijden.

De volgende samenwerking tussen De Sica en Zavattini werd het satirische Miracle in Milan (1950). Umberto D., een trieste film rond ouderdom en eenzaamheid, was De Sica’s laatste neorealistische film en voorlopig zijn laatste meesterwerk. Alhoewel Two Women (1960) met een sterke rol van Sophia Loren zeker een vermelding waard is. Wat volgde op vlak van films getuigde van minder inspiratie en betekenis.

De Sica wisselde het regisseren af met het acteren in films. Op die manier zorgde hij voor de nodige centen om de films te kunnen maken die hij echt wou realiseren. Eind de jaren ’50 werd hij bijna exclusief acteur en won aan populariteit in Bread Love and Dreams van Luigi Comencini (1954), de eerste van een reeks komische films waarin ook Gina Lollobrigida telkens een rol vertolkte. De Sica kwam het best tot zijn recht in lichtvoetige films alhoewel hij met zijn rol in General della Rovere (1959) van Roberto Rossellini bewees dat hij ook een sterke, dramatische rol kon vertolken.

In de jaren ’60 zocht hij weer de regisseursstoel op met wisselend succes : zowel Ieri oggi domani Yesterday today and Tomorrow als Marriage Italian Style, twee films uit 1964, scoorden aan de box-office terwijl andere films de ene keer commercieel, een andere keer op vlak van recensies tegenvielen. En net op het ogenblik dat De Sica’s carrière op zijn einde leek te lopen zorgde hij in 1971 voor een comeback met The Garden of the Finzi-Continis, een film over het verdwijnen van de Joodse vrijheid en waardigheid in het toen fascistische Italië.

Vittorio De Sica overleed op 72-jarige leeftijd toen men een cyste op zijn longen wou verwijderen. Zijn tweede echtgenote, de Spaanse actrice Maria Mercader, bleef alleen achter. Hij woonde er al mee samen sinds 1942 maar kon pas met haar trouwen in 1968 omdat hij toen de Franse nationaliteit had aangenomen en pas dan kon scheiden van zijn eerste vrouw.
Manuel, de oudste zoon van het paar, schreef de filmmuziek voor The Garden of the Finzi-Contini’s. Christian, de jongste, werd zanger en acteur.