John Cusack werd geboren in 1966 in Evanston Illinois, zijn vader was een regisseur die vooral documentaires maakte, zijn moeder een lerares. Cusack volgde vanaf de leeftijd van 8 jaar (!) een opleiding aan de Piven Theatre Workshop in Evanston. Toen hij 12 twaalf was nam hij al commercials op voor zowel radio als televisie. Op 17-jarige leeftijd was hij al te zien in Class, later gevolgd door een rol in Sixteen Candles van John Hughes. Zoals bij de meeste acteurs en actrices in de beginperiode van hun filmcarrière waren de films uit de jaren '80 niet Cusack's beste films. Hij had interesse om een rol te vertolken in Platoon (1986) maar hij zag hier van af onder druk van zijn moeder die de opnames in de Filippijnen te zwaar vond voor hem. In de jaren '90 werd op een hoger en beter niveau geacteerd met rollen in onder andere The Player, City Hall, Con Air en The Thin Red Line van Terrence Malick.

Voor sommige films was Cusack niet alleen te zien in een (hoofd)rol maar schreef hij ook mee aan het scenario en stond hij (deels) in voor de productie ervan: de zwarte komedie Grosse Point Blank (waar ook zijn zus Joan een rol in vertolkte) en High Fidelity zijn hier twee voorbeelden van.

Voor High Fidelity werd John Cusack genomineerd voor een Golden Globe in de categorie 'Best Actor in a comedy' alsook voor een 'Writers Guild Award' voor het scenario van de film. Het jaar daarvoor werd hij genomineerd voor een 'Independent Spirit Award' (Beste acteur) voor zijn rol in Being John Malkovich én was hij te zien in de western The Jack Bull op HBO waar zijn vader Dick Cusack overigens het scenario voor schreef. John Cusack was net als zijn (zaken)partners Steve Pink en D.V. DeVicentis van het productiebedrijf New Crimpe Productions voor deze prent verantwoordelijk als uitvoerend producent.

Soms kan je John Cusack enkel horen en niet zien, in Anastasia bijvoorbeeld tekende hij net als Meg Ryan en Christopher Lloyd voor een stemmetje van één van de personages. Maar ook de stem van Igor (2008) in de gelijknamige film is van John Cusack. En verder ook nog Chicken Little waar Cusack de stem vertolkte van Abby Mallard én Toy Story 3 niet te vergeten. John Cusack is in zijn carrière ook altijd actief geweest op het vlak van toneel.

Eind 2002 was Cusack te zien in Max van Menno Meyjes waar hij de rol vertolkte van Max Rothman, een gewezen cavalerie-officier die naar Munchen terugkeert, er eigenaar wordt van een kunstgalerij en in 1918 de jonge artiest Adolph Hitler ontmoet en die aanspoort om te gaan schilderen. De film ging in 2000 in première op het Filmfestival van Toronto en zorgde natuurlijk voor de begrijpelijke controverse. In 2007 werkte Cusack opnieuw samen met Meyjes in de science fiction-komedie Martian Child (ook al met zus Joan) waarin John Cusack de rol vertolkt van een weduwnaar én vader van een 6-jarige geadopteerde jongen die denkt dat hij afkomstig is van Mars.

John Cusack was ook te zien in de bijzonder succesvolle film 2012 die wereldwijd meer dan 766 miljoen Dollar opbracht. De film gaat over een groep mensen die geconfronteerd wordt met natuurrampen als vulkaanuitbarstingen en tyfoons als gevolg van onder andere de Maya-kalender die aangeeft (aangaf ondertussen...) dat de wereld zou vergaan in 2012.

John Cusack is de oprichter van de New Crime Theater Company die zijn thuisbasis heeft in Chicago en waar Cusack al instond voor de regie van meerdere stukken. Onder andere voor Methusalem, bekroond met een 'Jeff Citation for Best Director' op de uitreiking van de Jefferson Awards. Een ander stuk dat Cusack er regisseerde was Fear and Lothing in Las Vegas.

In zijn privéleven is hij vrij bekend omwille van zijn vrij anarchistische levensstijl.