Veertien jaar was Louis Calhern toen hij al op de toneelplanken in New York stond. Vanaf dan was hij te zien in zowel theaters als repertoiregezelschappen in heel wat verschillende genres : komedies, drama’s en musicals maar hij was ook te zien in stukken van Shakespeare (!). Niet verrassend dus dat hij op Broadway echt wel een gevestigde waarde was.

Begin de jaren ’20 was hij te zien in een aantal stille films. Vanaf 1931 speelde hij voor de rest van zijn leven in karakterstukken.

In The Blot was Louis Calhern te zien als arrogante scholier die lik op stuk krijgt. In de jaren ’50 was hij voornamelijk te zien in producties van MGM. Bijvoorbeeld aan de zijde van Marlon Brando en John Gielgud in de titelrol van Julius Caesar, als Oliver Wendell Holmes in The Magnificent Yankee en laat ons zeker zijn rol in The Asphalt Jungle niet vergeten. Daarin vertolkte hij de rol van een achterbakse advocaat die ondanks zijn beroep eerder een crimineel brein is dan een klassieke raadsman.

Hij was getrouwd met actrices Ilka Chase, Julia Hoyt, Natalie Schafer en Marianne Stewart.

Calhern stierf in Tokio aan de gevolgen van een hartaanval, tijdens de opnames van The Teahouse of the August Moon.