Hij was pas twintig toen zijn haren (op natuurlijk wijze) al een grijze kleur hadden. Het zorgde voor een wel heel bijzondere en specifieke look in alles wat volgde in zijn filmcarrière. Alhoewel hij zelf vocht in de Spaans-Amerikaanse oorlog en de Eerste Wereldoorlog debuteerde hij met succes op Broadway in de periode daar tussenin. Hij had weliswaar ook interesse in het schrijven van verhalen en filmscenario's maar ging uiteindelijk resoluut voor acteren en maakte zijn filmdebuut in 1915. Zijn carrière werd echter snel onderbroken door de Eerste Wereldoorlog waarin hij zijn legerdienst vervulde als majoor in de cavalerie.

Zijn kwaliteiten als acteur leverden hem een contract op bij MGM, het werd meteen de eerste en laatste filmstudio die Lewis Stone kon binden aan een contract op een moment dat hij al heel wat toneelervaring had.

In 1922 was hij te zien in de dubbel(hoofd)rol in The Prisoner of Zenda.

The Trial of Mary Dugan (1929) met Norma Shearer betekende voor Stone de overgang van de 'stille'- naar de geluidsfilm. Met Greta Garbo was hij te zien in zowel (twee) stille als (twee) geluidsfilms.

Lewis Stone was bijzonder gekend door zijn rol in de films rond Andy Hardy en velen zullen de quote van rechter Hardy "Andrew, let's you and I have a man-to-man talk" zeker kennen.

Lewis Stone was een tijd getrouwd met Margaret Langham maar na een tijd werd hij weduwnaar. Hierna trouwde hij met Florence Oakley, het paar kreeg twee kinderen, Virginia en Barbara. Na een tijd gingen ze uit elkaar. Stone trouwde in 1930 nog een derde keer, dan met Hazel Wolf.

De bedoeling was dat hij in 1954 zou te zien zijn in Sabrina maar hij overleed in 1953 aan de gevolgen van een hartaanval toen hij vandalen achternazat die zich op zijn eigendom bevonden.