Haar vader was acteur Maurice Barrymore, haar moeder actrice Georgiana Drew, haar broers Lionel Barrymore en John Barrymore.  Ethel Barrymore groeide op en werd opgevoed onder het strenge regime van een kloostergemeenschap.  Toen ze 15 was maakte ze haar toneeldebuut samen met haar nonkel John Drew, op dat moment één van de gekendste acteurs.  Haar eerst echt grote rol op Broadway had ze in 1900 in het stuk Captain Jinks of the Horse Marines.  Al vrij snel kreeg Ethel Barrymore de titel van First lady van het Amerikaanse theater wat natuurlijk nauw aansloot bij de status die haar familie genoot.

Anno 1914 maakte ze haar filmdebuut in The Nightingale, gevolgd door een aantal andere filmrollen tot in het jaar 1919.  Veel meer hierna dan haar rol van tsarina in Rasputin and the Empress (1933) aan de zijde van haar beide broers was er dan ook niet op filmvlak tot ze bijzonder sterk terug kwam met haar rol in None But the Lonely Heart waarvoor ze zelfs een Oscar kreeg.  Wat volgde voor de rest van haar carrière waren karakterrollen als laatst overlevend lid van de Barrymore familie.

Ethel Barrymore was bijzonder gekend voor haar morbide zin voor humor, haar enorme boekenverzameling en haar voorliefde voor baseball.

Ooit werd er een Broadway-theaterzaal genoemd naar haar in Manhattan New York, één die trouwens nog steeds bestaat én geopend is.

In 1956 werd haar autobiografie uitgebracht onder de titel Memories.