Billy Burke, de vader van Billie Burke, was een beroemde clown in het Barnum- en Bailey-circus waardoor ze als enig kind tijdens de eerste jaren van haar leven veel op reis was met haar ouders. De familie verhuisde naar Londen toen Billie acht jaar was waardoor ze een opleiding genoot in Frankrijk en Engeland. Ze nam de bijnaam van haar vader over en debuteerde in 1903 in het London Pavilion. Toen haar vader overleed trok ze naar New York waar ze dank zij Charles Frohman naast John Drew de hoofdrol kon spelen in My Wife. Het publiek sloot haar in de spreekwoordelijke armen wat er mee voor zorgde dat Billie in contact kwam met belangrijke mensen in de filmbusiness. Florenz Ziegfeld bijvoorbeeld, die ze ontmoette op een feestje en mee trouwde in 1914. Het paar ging hierna wonen op een landgoed in Hastings-on-Hudson in New York in iets wat op een kleine dierentuin leek want zo had men naast een olifant ook twee beren, twee welpen van leeuwen, vijftien honden en een kudde herten (!). De twee kregen één kind, Patricia.

In 1915 ging Billie Burke in op het aanbod om voor maar liefst 300.000 Dollar een rol te vertolken in de film Peggy, geregisseerd door Thomas Ince. Daarnaast was ze te zien in een dozijn stille films waarbij echtgenoot Ziegfeld telkens optrad als haar agent. In 1921 keerde ze terug naar Broadway. In de vermelde periode van 1916 tot 1921, was Billie Burke te zien in stille films.

In 1929 ging Ziegfeld mede door de beurscrisis op de fles waarna Billie terugkeerde naar Hollywood om er te spelen in wat inmiddels geluidsfilms waren geworden, haar man overleed drie jaar later. Wat volgde aan filmrollen toonde aan dat Burke nog maar weinig ambitie had en het plezier dat ze had in het acteren primeerde, voornamelijk dan in komedies. We vermelden rollen in The Wizard of Oz, Dinner at Eight en The Man Who Came to Dinner.

Myrna Loy kroop in 1936 in Billie's spreekwoordelijke huid door haar te vertolken in The Great Ziegfeld, Billie zelf trad op als adviseur voor de film. 

In een periode waarin haar carrière maar op een laag pitje stond was ze zelfs te zien in een paar twee haspel komedies voor Columbia. Toen de televisie zijn opgang maakte had ze ook een bijrol in de notoire sitcom Doc Corkle maar die was maar een kort leven beschoren.

In 1949 publiceerde de actrice dan haar autobiografie : With a Feather on My Nose.  In 1959 werd er nog één uitgebracht onder de titel With Powder on my Nose.