Helen Hayes was de dochter van een actrice, ze maakte haar toneeldebuut al op 5-jarige leeftijd en was als 9-jarige al te zien in het Broadway-stuk Old Hutch. Op 10-jarige leeftijd maakte ze haar filmdebuut in Jean and the Calico Doll, een kortfilm van 2 haspels. Door haar rol in het toneelstuk Dear Brutus in 1918 werd ze een echte ster op Broadway. Het was dus niet verrassend dat ze in deze periode de bijnaam 'First Lady van het Amerikaanse toneel' kreeg.

In 1928 trouwde ze met toneelschrijver en scenarist Charles MacArthur. Het paar ging al snel in Hollywood wonen en had twee kinderen: adoptiezoon James en Mary die in 1949 overleed aan polio. Charles kreeg als scenarist een langetermijncontract bij MGM, Helen kreeg na enkele rollen in 'stille films voor haar eerste rol in een geluidsfilm, The Sin of Madelon Claudet, een Oscar. Ze was in de jaren '30 te zien in het stuk Victoria Regina dat maar liefst drie jaar (!) werd vertoond. Een andere gekende en succesvolle film was A Farewell to Arms van Frank Borzage waarin ze de rol vertolkt van een verpleegster die tijdens de oorlog verliefd wordt op een Amerikaanse legerofficier. De film is overigens gebaseerd op de roman van Ernest Hemingway. Na een tijd keerde ze, net als haar echtgenoot, terug naar New York. Helen Hayes voelde zich niet zo comfortabel als filmster en allicht hebben ook het ontbreken van zowel sex appeal als het temperament van een Hollywood persoonlijkheid er mee voor gezorgd dat ze nooit deel uitmaakte van de groten uit die periode.

In Third Man on the Mountains (1959) was Helen Hayes te zien samen met haar adoptiezoon James MacArthur die ook bekend werd door zijn rol in Hawaii Five-O. Datzelfde jaar werd er zelfs een Broadway-theater naar haar genoemd.

Na een tijdelijke terugkeer naar het toneel kreeg Helen Hayes nog maar eens een Academy Award, deze keer voor haar rol in Airport (1970).

Toen Helen Hayes in 1971 last kreeg van zowel astma als bronchitis werd snel duidelijk dat de stofrijke omgeving van het theater voor haar een slechte werkomgeving was. Haar ziekte(s) verergerde waardoor ze noodgedwongen een punt zette achter haar carrière als toneelactrice. Ze was hierna wel nog te zien in een aantal Disney-films, waaronder Herbie Rides Again (1974). Ze had ook een rol in verschillende televisiefilms en speelde zelfs één van de Snoop Sisters, Ernesta, in het seizoen 1973-1974 van de televisieserie waarin ook Mildred Natwick te zien was.

In 1974 werd een documentaire van 90 minuten gemaakt waarin ze centraal stond: Helen Hayes, Portrait of an American Actress.

Het Helen Hayes Theatre werd in 1982 gesloopt tijdens een renovatie van het New Yorkse theaterdistrict om plaats te maken voor een nieuw hotel vlakbij Times Square. Dat het gebouw op die manier verdween deed, figuurlijk dan, zoveel stof opwaaien dat het jaar daarop een auditorium op Broadway haar naam kreeg.

Dat beroemd zijn niet altijd alle deuren opent ondervonden Helen Hayes en haar echtgenoot James MacArthur toen komiek Beatrice Lillie op bezoek kwam in New York. Men trok met zijn drietjes naar Blackwell's Island maar men was uit het oog verloren dat die buurt gekend stond om de aanwezigheid van heel wat psychiatrische instellingen waardoor nogal wat beveiligingsmaatregelen van kracht waren. Toen men zonder enig document naar de East 79th Street Pier Ferry wou, stak een bewaker daar een stokje voor. Lillie besloot dan maar om haar identiteit bekend te maken met de woorden "I am Beatrice Lillie and this lady is Helen Hayes and we both have performances tonight." Het maakte maar weinig indruk op de man die allicht nooit naar het toneel ging. Lillie besloot een tweede poging te wagen en zei "I am Lady Peel. Miss Hayes is the First Lady of the American Theatre and this gentleman is the distinguished playwright Mr. Charles MacArthur". Daarna was de bewaker terug aan zet, hij antwoordde "Look, lady. We already have more than our fair share of Lillies and First Ladies. Probably some MacArthurs too. Either you show me a pass or you get back to tea with Greta Garbo and Lady Astor!".

In 1984 werd in de Verenigde Staten een herdenkingsmunt geslagen met daarop haar beeld. Verder kreeg ze een Life Achievement Award van het Washington Kennedy Center, in 1988 gevolgd door een National Medal of Arts. Die kreeg ze uit de handen van toenmalig president Ronald Reagan.

Er werden verschillende autobiografieën uitgebracht van de actrice: A Gift of Joy (1965), On Reflection (1969), Twice Over Ligthly (1981), Loving Life (1987) en My Life in Three Acts (1990).

Ze stierf op 92-jarige leeftijd in Nyack, New York, aan een congestief hartfalen.