John Cassavetes, zoon van een Griekse immigrant en zakenman, studeerde niet alleen Engels aan het Mohawk Valley Community College in Utica New York maar ook aan de Colgate University in Hamilton New York. Hij studeerde ook aan de American Academy of Dramatic Arts. Cassavetes maakte zijn toneeldebuut bij een Providence, R.I. theatervereniging.

Hij maakte zijn acteerdebuut in 1951 in Fourteenth Hour en maakte van 1953 tot 1956 de ‘Golden Age’ van televisie mee die hem de mogelijkheid bood om als acteur te gaan experimenteren. In deze 3-jarige periode haalde hij maar liefst 80 rollen binnen! Daarna was hij te zien samen met Sidney Poitier in Edge of the City (1957) van Martin Ritter, een baanbrekende film waarin blank (tegenwoordig zouden we wit moeten zeggen/schrijven) en zwart verenigd werden op een bijzondere manier. Het inspireerde hem om dit gegeven ook te verwerken in zijn eerste eigen langspeelfilm, Shadows waarin een zwarte familie in New York en de liefdesrelatie tussen een witte jongen en een zwart meisje centraal staan, alhoewel de stijl sterk verschillend was van Edge…. De film werd opgenomen in 16mm zwart-wit, op locatie in de straten van New York City, hij kostte slechts $ 40.000. De prent won de Critics Award op het filmfestival van Venetië.
De film trok de aandacht van enkele Hollywood-bonzen en er volgden twee studioproducties – Too Late Blues (1961) en A Child Is Waiting (1962) – maar los van het feit dat die maar weinig succesvol werden wekten ze enkel maar frustratie op bij Cassavetes die besloot om zijn volgende film zelf te gaan financieren: Faces.

Nadat hij in het begin van de jaren ’50 enkele rollen van jonge, harde knapen had vertolkt speelde hij zich in de kijker door zijn rol van jazz-pianist/privédetective in de geslaagde tv-detectiveserie Johnny Stuccato. Voor zijn rol in The Dirty Dozen (1967) werd hij genomineerd voor een Oscar/Academy Award. Ook nog het vermelden waard: zijn rol in Rosemary’s Baby. Het geld dat hij met de vermelde serie en films had verdiend investeerde hij meteen in zijn volgende film, Faces (1968).
Cassavetes bleef regisseren en acteren afwisselen, de manier waarop hij dit deed wordt soms vergeleken met Orson Welles. Soms was hij ook te zien in zijn eigen film(s). Niet zelden met familie: zijn echtgenote Gena Rowlands (waar hij op 19 maart 1958 mee trouwde), maar ook mannen als zijn vriend Peter Falk, Ben Gazzara, Seymour Cassel en diverse kinderen en aangetrouwde familie. A Woman Under the Influence is maar één voorbeeld van een film die hij regisseerde en waar Rowlands, Falk en enkele van Cassavetes’ familieleden in te zien waren. De film werd gefinancierd door Cassevetes en Falk. Door de slechte ervaring op vlak van distributie die hij had bij enkele van zijn vorige flms koost hij voor een alternatieve aanpak: Cassavetes, Rowlands en Falk trokken doorheen Amerika om hun film te promoten en te verdelen en maakten afspraken met bioscopen om hun films op te nemen in hun programmatie.

Begin de jaren ’70 was hij te zien in één aflevering van Columbo en regisseerde ook twee episodes.
John Cassavetes had drie kinderen: de arrogante Nick (geboren in 1959 in New York City) die te zien was in low budget straight to video films in de jaren ‘80 en in de jaren ’90 instond voor de regie van een deel van Cassavetes’ werk. Alexandra (°1965) en Zoe (°1970) waren de andere twee kinderen, elk van de drie was ooit in minstens één film van hun vader te zien.

In 1984 vormden Cassavetes’ leven en carrière de basis voor de documentaire I’m Almost Not Crazy.

John Cassavetes stierf in Los Angeles Californië aan de gevolgen van levercirrose. Hij werd begraven in het Westwood Village Memorial Park in Los Angeles.

Zijn testament was kort en to the point: “I leave all and everything I own to my beloved wife Gena Rowlands Cassavetes. I leave nothing to anyone else, whomsoever, they may be. I owe no one any debt or obligation, other than usual and ordinary bills. No one has done me a special service that I feel obligated to.”