Giuseppe de Santis studeerde filosofie aan de Universiteit van Rome maar volgde ook filmtraining en literatuur aan het Centro Sperimentale di Cinematografia in Rome. Hierna begon hij met schrijven voor het tijdschrift Cinema. Daarin schreef hij kritische stukken over bepaalde trends in Italiaanse films waarbij hij eigenlijk de strekking in films verdedigde die later zou gekend worden als het neorealisme.

In 1942, op het ogenblik dat hij nog steeds schreef voor Cinema, werkte hij mee aan het schrijven van het scenario van Ossessione, Luchino Visconti’s eerste langspeelfilm. Enkele filmscenario’s en wat werk als assistent-regisseur later regisseerde hij in 1947 zelf zijn eerste film Caccia tragica/Tragic Hunt.

In deze en de drie daarop volgende films pleitte hij voor betere sociale omstandigheden en voorzieningen in het Italië van na de oorlog. Bitter Rice, zijn tweede film en meteen de meest sexy van zijn neorealistische filmproducties, kende een wereldwijd succes. Iedereen wou de avonturen van Silvana Mangana (in de kortst mogelijk broek voor die tijd nota bene) in de rijstvelden van de Po-vallei met eigen ogen zien.

Rome 11 O’Clock was zijn vierde film, eerder huiveringwekkend en sensationeel: de film ging over een groep werkloze meisjes die om het leven komt wanneer een trap het begeeft/instort onder het gewicht van te veel geïnteresseerden voor een job van secretaresse.

Toen De Santis in zijn films overschakelde van sociale thema’s naar drama’s, toch de trend in de Italiaanse cinema van de jaren ’50, had dit een negatieve invloed op zijn populariteit.