Estelle Parsons was aanvankelijk actief in de lokale politiek, een logisch gevolg van haar studies politieke wetenschappen aan het Connecticut College for Women, gevolgd door studies aan de Boston University Law School. Hierna maakte ze al vrij snel de overstap naar het maken en schrijven van actualiteitenprogramma’s voor televisie zoals de ‘Today’ show, gevolgd door Broadway en off Broadway toneel eind de jaren ’50 om uiteindelijk in Hollywood terecht te komen. Haar belangrijkste rol was ongetwijfeld die van de hysterische, neurotische echtgenote die tegen haar wil in de misdaad terechtkomt in Bonnie and Clyde. Zeker ook het vermelden waard is die van een lesbische, religieuze godsdienstfanate in Rachel, Rachel. Ze was te zien in het briljant portret van Bess Truman in de miniserie Backstairs at the White House (1979). In 1983 schitterde ze in de feministische one woman show Adulto Orgasmo Escapes from the Zoo. Ze gaf jarenlang ook acteerles en had vanaf 1988 ook een rol in de succesvolle sitcom Roseanne waar ze te zien was als de irritante moeder van het titelpersonage. Aan het einde van haar carrière was ze voornamelijk te zien in televisieseries.

Parsons was bijzonder getalenteerd maar kreeg in haar carrière te weinig rollen aangeboden die aansloten bij de potentie die ze had als actrice.