Scoob ! onthult hoe vrienden voor het leven Scooby en Shaggy elkaar ontmoet hebben en hoe ze samen met jonge speurneuzen Fred, Velma en Daphne het beroemde Mystery Inc. vormden. Na honderden opgeloste zaken en gezamenlijke avonturen worden ze geconfronteerd met hun grootste, uitdagendste mysterie tot nu toe: een complot om de geesthond Cerberus op aarde los te laten. Tijdens hun strijd om deze wereldwijde hondpocalyps tegen te houden, ontdekt de groep een geheim over Scooby’s achtergrond en dat hij voor iets heel groots is voorbestemd.