Crank 2 : High Voltage begint onmiddellijk waar de eerste film ophield. We zien hoe Chev zijn oorsuizende duik naar een gewisse dood op de straten van Los Angeles overleeft maar meteen ontvoerd wordt door een mysterieuze Chinese maffioso. Drie maanden later wordt Chev wakker. Hij ontdekt dat zijn nagenoeg onverwoestbare hart tijdens een operatie werd verwijderd en vervangen door een toestelletje op batterijen dat regelmatige elektriciteitsstoten nodig heeft om in werking te blijven.

Nadat hij is weten te ontsnappen aan zijn kapers slaat Chev opnieuw op de vlucht, deze keer voor de charismatische Mexicaanse gangleider El Huron (Clifton Collins, Jr.) en de Chinese Triaden onder leiding van de gevaarlijke honderdjarige Poon Dong (David Carradine). Hij vraagt opnieuw medisch advies aan Doc Miles (Dwight Yoakam), krijgt hulp van Venus (Efren Ramirez), de tweelingbroer van zijn vriend Kaylo en krijgt opnieuw contact met zijn vriendin Eve (Amy Smart) die eindelijk open en bloot vertelt wat ze doet voor de kost. Chev is dan ook vastbesloten om zijn echte hart terug te krijgen en wil zich wreken op wie het heeft gestolen. Zo begint hij aan een opwindende achtervolging door Los Angeles waar alles toegelaten is om in leven te blijven.