Zijn vader was toneeldirecteur, zijn moeder actrice. Bij zijn debuut op Broadway in het stuk The Member of the Wedding was Brandon De Wilde pas acht jaar (!). Het stuk werd maar liefst 492 keer aan het publiek vertoond. In 1952 was hij ook te zien in de verfilming van het stuk door Fred Zinnemann. Hij was ook het eerste kind dat de Donaldson Award won.

In de klassieke western Shane speelde hij de rol van een jongen die heel veel sympathie heeft voor de gewapende gangster Joey (rol van Alan Ladd). Hij kreeg er zelfs een Oscar-nominatie voor.

in 1953 en ‘54 was hij te zien in zijn eigen televisieserie Jamie maar In de jaren ’60 maakte hij als jonge puber al evenveel indruk als jeugdige knaap in films als Blue Denim, All Fall Down en Hud.

Brandon De Wilde kwam om het leven bij een auto-ongeval in de buurt van Denver. Hij zou rond die tijd een rol vertolken in de toneelproductie van Butterflies Are Free. Hij was slechts 30 jaar.