Er zijn maar weinig acteurs of actrices die op zo'n jonge leeftijd te zien waren op het witte doek als Anne Shirley (en dan laten we het feit dat ze op de leeftijd van 14 maanden al te zien was in een toneelstuk even buiten beschouwing). Ze was pas vier (!) toen ze een rol kreeg in Moonshine Valley van Herbert Brenon als klein meisje dat haar aan alcohol verslaafde vader probeert te verzoenen met haar moeder. In de credits werd ze echter vermeld als Dawn O'Day. Om de filmcarrière van dochterlief de best mogelijke kansen te geven verhuisde de familie hierna naar Californië. In 1930 was ze te zien in City Girl, vier jaar later kreeg ze de titelrol als moedige heldin in Anne of Green Gables waarbij ze haar naam wijzigde naar Anne Shirley omdat die beter paste bij de rol die ze vertolkte in de film.

Andere rollen van Shirley waren die als Fleety Belle, het meisje uit de moerassen van in Steamboat Round the Bend van John Ford, als Laurel, de dochter van Barbara Stanwyck in de herwerking van Stella Dallas en als stiefdochter van Claire Trevor in Murder, My Sweet, meteen ook de laatste film waarin de actrice te zien was. Ze kreeg ooit een contract bij RKO maar die verprutsten haar talent door haar enkel maar rollen te geven in middelmatige films.

Heel vroeg begonnen maar ook veel vroeger dan de meeste acteurs of actrices gestopt: Shirley was pas 26 toen ze de filmwereld vaarwel zei en in 1945 in het huwelijksbootje stapte met RKO-filmproducer Adrian Scott, destijds één van de Hollywood Ten. Daarvoor was ze van 1937 tot 1943 getrouwd met John Payne, ze kregen één kind, Julie, ook zij werd actrice. In 1949 scheidde ze van Scott en datzelfde jaar trouwde ze voor de derde keer, dan met scenarioschrijver Charles Lederer. De twee bleven samen tot aan Lederers dood in 1976.