In A Prairie Home Companion, het populaire radioprogramma van Garrison Keillor dat wekelijks wordt uitgezonden op meer dan 558 radiostations in de VS, treden zangers en bands live op, zitten gefingeerde reclameboodschappen, een misdaadserie met inspecteur Guy Noir en een niet-eindigende soapserie. De film focust op de gebeurtenissen tijdens ??n bepaalde aflevering waarin Keillor en zijn gasten ontdekken dat de show die aan de gang is de allerlaatste van de serie zal zijn. Op deze bewuste avond speelt een gevaarlijke vrouw een belangrijke rol achter de schermen, net zoals de veiligheidsagent van de show, Guy Noir. De toneelmeester en zijn assistente doen hun uiterste best om de steeds meer uit de hand lopende show op het spoor te houden. Want terwijl Garrison Keillor op de sc?ne staat in het Fitzgerald-theater, gebeuren er achter de sc?ne allerlei kleine catastrofes.