Dokter Richard Kimble (Harrison Ford) is een gereputeerd chrirurg ergens in Chicago. Zijn carrière wordt abrupt afgebroken wanneer hij op een avond thuiskomt en een indringer in zijn woning aantreft. Na een helse vechtpartij weet de dader (Richard vindt zijn vrouw even later op sterven na dood terug) alsnog te ontsnappen. Het onderzoek dat wordt opgestart leidt uiteindelijk naar de ongelukkige weduwnaar: vingerafdrukken, huidweefsel onder de vingernagels van zijn vrouw, kortom er lijkt niet de minste twijfel over te bestaan dat Richard zijn vrouw het hoekje heeft om geholpen teneinde een fikse erfenis op te strijken. De enige manier om zijn onschuld te bewijzen blijkt uiteindelijk het zelf op zoek gaan naar de moordenaar. De tijdens het gevecht afgerukte kunstarm is zijn enige aanknopingspunt, die leidt hem naar de prothese-afdeling van een ziekenhuis. Wat hij echter niet weet is dat alle hospitalen in de omgeving al zijn signalement hebben doorgekregen...

Even later (althans in de film) wordt het vonnis uitgesproken. Richard wordt ter dood veroordeeld, het vonnis zal uitgevoerd worden door middel van een inspuiting en voorlopig wordt hij naar een afgelegen gevangenis overgebracht. De veroordeelde blijkt bij de transfer naar de bewuste instelling gelukkig op de goede bus te zitten; enkele van zijn medekompanen hebben op dit traject een ontsnappingspoging gepland en na wat messteken, geweerschoten en het uiteraard rijkelijk vloeien van bloed weet dokter Kimble nog net aan de dood te ontsnappen wanneer een trein de over kop geslagen bus volledig uiteenrijt.

US Marshall Gerard krijgt vrij snel het onderzoek van dit alles in handen, omdat vlug blijkt dat één van de gevangenen, een overduidelijk schuldige moordenaar, wist te ontsnappen. De jacht op dokter Kimble wordt onmiddellijk op een (wel heel ongeloofwaardige en te) grootse manier ingezet, waarbij de ontsnapte dokter Kimble telkens op een intelligente manier aan de autoriteiten weet te ontsnappen.