Na zijn vrijlating uit de gevangenis gaat Jake Blues (John Belushi) met zijn broer Elwood (Dan Aykroyd) op bezoek in het weeshuis waar ze door nonnen zijn grootgebracht. Daar horen ze dat de bijdrage van de kerk is stopgezet en dat het gebouw verkocht zal worden als de vastgoedbelasting niet binnen 11 dagen betaald is. De broers besluiten het geld in te zamelen door ‘m nog één keer met hun bluesband van jetje te geven. En ook al zijn ze op een ‘goddelijke’ missie, ze maken onderweg heel wat vijanden.