Haar moeder was actrice Nan Kelly Yorke. Nancy Kelly stond al model toen ze nog een baby was. Hierna was ze te zien in kindrollen in toneelstukken maar eind de jaren ’20 ook in langspeelfilms. Ze maakte even een overstapje naar de radio maar keerde in 1938 als jongvolwassene terug naar de filmwereld. Ze speelde tot halfweg de jaren ’40 voornamelijk voor Fox hoofdrollen in zowel A- als B-films. Halfweg de jaren ’50 ging ze zich toeleggen op karakterrollen. Ze was ook te zien in heel wat Broadway-producties. Zo won ze een Tony Award voor de moederrol in The Bad Seed, een rol die ze later ook zou gaan vertolken in de filmversie van het toneelstuk.

Jack Kelly was haar broer. Nancy Kelly trouwde in 1941 Edmond O’Brien maar het jaar daarna werd het huwelijk alweer ontbonden.