Nadat hij zijn studies handel en economie aan de Universiteit van Bologna had afgewerkt trok Michelangelo Antonioni in 1940 naar het Centro Sperimentale di Cinematografia in Rome om er de opleiding regie te volgen. In die periode stond het Centro, toch één van de gekendste filmscholen van die tijd, ook gelijk met het centrum van het anti-fascistische verzet. In de periode waarin hij school liep in Bologna heeft hij ook een tijd gewerkt als filmcriticus voor een lokale krant. In zijn schrijfsels gaf hij op een genadeloze manier kritiek op de idiote Italiaanse komedies van de jaren ’30. Hij schreef ook een tijd voor Cinema, het officiële filmmagazine van de Fascistische partij. Ondanks zijn kritische ingesteldheid ten opzichte van het neorealisme maakte hij na de Tweede Wereldoorlog een aantal documentaires, hij had al eerder geëxperimenteerd met 16 mm-films. Twee jaar na zijn opleiding in Rome werkte hij in 1942 als scenarioschrijver aan enkele films, eerst met Roberto Rossellini (Una pilotea ritorna), later met Enrico Fulchignomi (I due Foscari). Datzelfde jaar trok hij naar Frankrijk om er als Italiaans vertegenwoordiger Michael Carné te assisteren bij de Frans-Italiaanse coproductie Les visiteurs du soir.

Zijn eerste film als regisseur was de documentaire Gente del Po, een kortfilm over de vissers in de Po-rivier, waar hij aan begon in 1943 en die maar afwerkte in 1947. Nadat hij had meegeschreven aan het scenario voor De Santi’s Caccia tragica (1947) maakte hij in de volgend drie jaar een zestal documentaires. Voor twee ervan deed hij beroep op de muziek van Giovanni Fusco die het pessimisme in zijn films nog extra benadrukte.

Cronica di un amore/Story of a Love Affair (1950) was zijn eerste langspeelfilms als regisseur. Opvallend was dat hij daarin koos voor ingewikkeld camerawerk om een eenvoudig verhaal te vertellen, dat van een rijke vrouw die geconfronteerd wordt met de dood van haar man. Het was een aanpak die typerend zou zijn voor de rest van zijn werk.
Zijn reputatie kreeg in de jaren ’50 een flinke boost door de stevige ondersteuning van eerder snobistische filmmagazines. En dat was nodig want het publiek kon films als La notte, L’eclisse en L’aventura, een feministische film die toch een beetje zijn doorbraakfilm was, nauwelijks smaken. Ciritici zagen deze drie films als een soort van drieluik waarin de mensheid, weliswaar zonder succes, kiest voor de liefde als laatste toevlucht in de moderne wereld.
Belangrijke(r) critici verschilden van mening met de kijkers want in 1955 won hij met Le amiche (1955) de Zilveren Beer op het Filmfestival van Venetië.
Zijn bekendste films draaide de regisseur echter niét in Italië. Zo speelde zijn eerste Engelstalige film Blow-Up (1966) zich af in het dynamische Londen van de jaren ’60 terwijl in Zabriskie Point (1970) de Californische universiteiten de belangrijkste locaties waren. Het balloze tennisspel aan het einde van Blow-Up zou een referentiepunt worden voor cinema in de jaren ’60. De film was zo succesvol dat Antonioni genomineerd werd voor een Oscar en van de National Society of Film Critics de prijs voor Beste regie kreeg. Blow-Up was ook de eerste film waarin, weliswaar heel kort, frontaal naakt te zien was. Een wist-je-datje rond Zabriskie Point was dan weer dat hoofdrolspeler Mark Frechette veroordeeld werd voor een bankoverval en na het uitgesproken vonnis vermoord werd in de gevangenis.

Kleur is altijd belangrijk geweest in Antonioni’s films of in ieder geval toch vanaf Il deserto (1964). Hij probeerde met eerder ongebruikelijke kleuren het innerlijke proces van de protagonisten te visualiseren. En dat was in het geval van The Red Desert nogal extreem. Zo schilderde hij een volledig landschap in de film rood om het thema van de wanhoop en de vertwijfeling te benadrukken. Heldin, hoofdrolspeelster en toenmalig minnares van Antonioni, Monica Vitti, vond het maar niets en maakte na vier films een eind aan de samenwerking met Antonioni die van haar nochtans een internationale ster had gemaakt.

Antonioni zette het maken van commerciële films even on hold en regisseerde een documentaire maar keerde in 1975 terug met The Passenger. Ondanks een bijzonder goed acterende Jack Nicholson en een prachtige beeldvoering werd de film bij zijn release maar lauw ontvangen door het publiek. Reden genoeg om terug te keren naar Italië maar snel bleek dat zijn films niet langer het internationale publiek van weleer bereikten, meer nog, zijn laatste films werden zelfs niet meer uitgebracht in de Verenigde Staten. Even leek het er op dat hij The Crew zou kunnen regisseren voor Martin Scorsese maar dat project kwam in de spreekwoordelijke koelkast terecht en daar bleef het ook.

Antonioni schreef ook altijd mee aan de scenario’s van zijn eigen films. Daarin was de verhaallijn ondergeschikt aan een veelal meedogenloze karakterstudie waarbij de personages er nauwelijks of niet in slaagden om te communiceren met elkaar.

In 1985 werd hij getroffen door een hartaanval waardoor hij gedeeltelijk verlamd raakte. Meer dan het aankondigen van nieuwe projecten die in de beginfase van hun ontwikkeling strandden was er niet.

In 1995 kreeg hij een ere-Oscar.