In Step Brothers speelt Ferrell Brennan Huff, een 39-jarige die
sporadisch werkt en bij zijn moeder, Nancy (Mary Steenburgen), woont. Reilly vertolkt de
rol van Dale Doback, een 49-jarige verstokte werkloze die bij zijn vader, Robert (Richard
Jenkins), woont. Wanneer Robert en Nancy trouwen en gaan samenwonen, zijn Brennan
en Dale verplicht zich als stiefbroers te gedragen. Aangezien hun narcisme en regelrecht
agressieve luiheid het gezin dreigen uiteen te doen vallen, gaan die twee onvolwassen
jongens van middelbare leeftijd een waanzinnig, ingewikkeld plan orkestreren om hun
ouders terug bij elkaar te brengen. Om daarin te slagen, moeten ze een onwaarschijnlijk
verbond sluiten dat hen misschien, heel misschien, eindelijk uit het huis zal krijgen.