Op een warme septemberavond geniet universiteitsprofessor Ethan (Joaquin Phoenix) samen met zijn vrouw en dochter van een celloconcert van hun 10-jaar oude zoon. Onderweg naar huis stoppen ze aan een tankstation op Reservation Road waar hun zoon in één afschuwelijk moment van het leven wordt beroofd. Op een warme septemberavond kijken advocaat Dwight (Mark Ruffalo) en zijn 11-jaar oude zoon naar een wedstrijd van hun favoriete baseballploeg. Op weg naar de woning van zijn ex-vrouw slaat het noodlot echter toe op Reservation Road. Het ongeluk gebeurt zo snel dat Ethan de enige getuige is en Dwight in paniek wegrijdt. De politie start het onderzoek. Achtervolgd door deze tragedie reageren beide vaders op een onverwachte manier en worden ze gedwongen om de moeilijkste keuzes in hun leven te maken.