The Muppets Mayhem volgt The Electric Mayhem Band - Dr. Teeth op zang en keyboards, Animal op drums, Floyd Pepper op zang en bas, Janice op zang en leadgitaar, Zoot op saxofoon en Lips op trompet - op een epische, met muziek gevulde reis om hun allereerste studioalbum op te nemen. Met de hulp van een gedreven jonge muziekdirecteur, Nora, komt de ouderwetse Muppet-band oog in oog te staan met de hedendaagse muziekscene wanneer ze proberen om eindelijk hun eerste studioalbum op te nemen.