Tien jaar na de gebeurtenissen uit Monsters hebben de reusachtige buitenaardse wezens zich verspreid over de wereld. Op verschillende plekken zijn nu geïnfecteerde zones. Ook het Midden-Oosten is overspoeld met de inktvisachtige monsters. Het Amerikaanse leger voert grootschalige bombardementen uit, maar het kan de opmars van de aliens niet stoppen. Wanneer vier militairen vast komen te zitten in de geïnfecteerde zone, moet het team van sergeant Frater een reddingsmissie op touw zetten. De soldaten beginnen aan een levensgevaarlijke tocht, dwars door het duistere hart van het monstergebied. Maar de gigantische buitenaardse wezens vormen niet het enige gevaar…