Na drie levensgevaarlijke avonturen waarin hij de grootste schurken ter wereld verslaat met zijn ongekende moed en waanzinnige vechtkunsten, wacht Po, de Drakenkrijger een nieuwe roeping. Dit keer iets veel rustigers, hij is verkozen tot spiritueel leider van de vredesvallei.
Dat brengt wel wat problemen met zich mee. Ten eerste weet Po net zo veel over spiritueel leiderschap als over diëten. En ten tweede moet hij heel snel een nieuwe Drakenkrijger vinden en trainen voor hij zijn nieuwe positie kan innemen.
Om het nog erger te maken, duikt er ook nog een kwaadaardige, machtige superschurk op, namelijk de Kameleon, een kleine hagedis die de vorm van elk wezen kan aannemen, groot of klein. En die Kameleon heeft haar kleine kraaloogjes laten vallen op Po’s Staf der Wijsheid, waarmee ze alle grote schurken die Po naar het geestenrijk heeft gestuurd terug zou kunnen halen.
Po moet dus hulp zien te vinden en die vindt hij (soort van) in de vorm van de sluwe, scherpzinnige dief Zhen. Zhen is een steppevos die Po nogal tegen zijn vacht instrijkt, maar die onmisbare talenten blijkt te hebben. Om de vredesvallei te beschermen en uit de reptielenklauwen van de Kameleon te houden, moet dit komische, vreemde duo samenwerken. Gaandeweg ontdekt Po dat helden op de meest onwaarschijnlijke plekken opduiken.