Big Momma is terug en ditmaal neemt FBI-agent Malcolm Turner, wederom dubbel en dik vermomd, geen risico door alleen de strijd aan te gaan. Zijn stiefzoon Trent is getuige van een moord. Om een onderzoek in te stellen, moeten Malcolm en de jongeman infiltreren in een kunstschool voor meisjes…Voor dit nieuwe avontuur krijgt Big Momma hulp van een al even indrukwekkende partner : de tiener Trent transformeert zich in Charmaine. Te midden van al die jonge meisjes, heeft Charmaine-Trent heel wat moeite om het hoofd koel te houden, maar het gevaar loert steeds om de hoek. Big Mamma en Charmaine moeten koste wat kost de moordenaar vinden, voor dat hij hen vindt…