Chloe, een met diamanten pronkende, kort gelaarsde Beverly Hills Chihuahua, houdt zoveel van haar luxueuze leventje dat ze Papi, een ruig uitziende Chihuahua die tot over zijn klauwen verliefd is op het verwende keffertje, nauwelijks opmerkt.
Wanneer Chloe echter verdwaald raakt in de ruige straten van Mexico, met enkel een door de wol geverfde Duitse herder om haar te helpen de weg naar huis te vinden, zet Papi koers naar het zuiden van de grens en bundelt zijn krachten met een zootje ongeregeld - twee mensen, een sluwe rat en een nerveuze leguaan – om zijn ware liefde te redden.