Irene Dunne was de dochter van een Federaal stoombootinspecteur en pianist. Ze studeerde aan het Chicago Musical College en volgde een opleiding als operazangeres. We kunnen alleen maar blij zijn dat ze na een auditie in 1920 nooit werd aangenomen bij de Metropolitan Opera als je weet wat ze daarna betekend heeft voor de filmwereld. Haar Broadway-debuut maakte ze al in The Clinging Vine (1922) maar de echte doorbrak kwam er in 1929 met de (hoofd)rol van Magnolia Hewks in de musical Show Boat waar Florenz Ziegfeld mee rond trok.

Dat succes zorgde er voor dat er interesse kwam van RKO die haar in 1930 een filmcontract aanbood. Ze maakte haar filmdebuut in de musical Leathernecking met de vaudeville-komieken Ken Murray en Eddie Foy Jr. Cimarron (1931) was pas haar tweede film maar ze werd genomineerd voor een Oscar voor haar bijrol.
Irene Dunne maakte een bijzonder goede beurt in de tweede filmversie van Show Boat (1936), mede door het feit dat ze de rol zo goed kende van het vroegere toneelstuk. Maar de film werd teruggetrokken toen MGM hun eigen versie uitbracht in 1951.
Er is geen enkele filmster van het niveau van Dunne die zoveel geconfronteerd werd met films die werden teruggetrokken omwille van problemen met rechten. Ook The Awful Truth, gebaseerd op het stuk van Alan Richman, was een schot in de roos, in die mate en vooral door het samenspel tussen Dunne en Cary Grant zelfs dat de eerste twee verfilmingen snel werden vergeten.
Irene Dunne kreeg haar vierde Oscar-nominatie voor haar rol in Love Affair een romantische komedie en soap opera met Charles Boyer, Toen de film in 1957 werd hermaakt onder de titel An Affair to Remember verdween ook die film van de radar.

Irene Dunne trouwde in 1928 met Francis Griffin, ze kregen samen één kind, Mary. In 1965 werd de actrice weduwe.

Irene nam afscheid van het filmmedium in 1952, uitzonderlijk was ze nog eens te zien op televisie, nadat ze een rol had in de teleurstellende komedie It Grows on Trees. Ze engageerde zich op politiek vlak als loyale Republikeinse én werd zakenvrouw.

Niemand minder dan President Roosevelt benoemde haar vijf jaar later tot afgevaardigde bij de Verenigde Naties. Net als acteur George Murphy maakte ze deel uit van de Raad van Bestuur van Technicolor, zij werd verkozen in 1965.

In de jaren '70 haalden het American Film Institute en het Los Angeles County Art Museum haar uit de vergetelheid door haar beter werk wat al lang niet meer te zien was, opnieuw beschikbaar te stellen en die een soort van tweede leven te geven door ze uit te zenden op televisie.

In 1985 zou ze samen met nog vijf anderen onderscheiden worden in het Washington Kennedy Center maar ze was te ziek op dat ogenblik om de onderscheiding in ontvangst te nemen. Veel fans zagen de ceremonie als een bewijs van haar groot talent.