Zijn volledige, echte naam heeft hij te danken aan de Amerikaanse marineheld admiraal George Dewey.

Eind de jaren '20 was George Cukor verantwoordelijk voor de regie van meerdere grote Broadway-producties met onder andere Dorothy Gish en Ethel Barrymore en dit nadat hij een tijd als toneeldirecteur voor een bedrijf met roots in Chicago had gewerkt.
In 1929 ging hij aan de slag in Hollywood op het moment dat men de overstap van de stille/zwijgende- naar de geluidsfilm maakte. Hij hield zich specifiek bezig met de dialogen in All Quiet on the Western Front en er volgden een drietal opdrachten voor Paramount als assistent-regisseur. Daarin concentreerde hij zich op het acteren en de dialogen terwijl hij de actiescènes overliet aan ervaren regisseurs die hun spreekwoordelijke sporen al hadden verdiend in de stille film. In 1931 stond hij zelfstandig en alleen in voor de regie van Tarnished Lady.
In 1932 kreeg hij de zak van Ernst Lubitsch op de set van One Hour with You (1932) waarna Lubitsch, die als producent begonnen was aan de film, ook als (extra) regisseur werd vermeld in de generiek.

Zijn eerste periode als regisseur was hij in dienst van RKO (What Price Hollywood?, Girls About Town), later ging hij werken voor MGM. Cukor heeft altijd een voortreffelijke verstandhouding gehad met zijn acteurs, actrices en crew op de set, hij vond het wederzijds respect heel belangrijk. De films die hij maakte met Katharine Hepburn waren dan ook de beste die ze ooit heeft gemaakt. Louisa May Alcotts Little Women was er één van.

Het succes van George Cukor was ondertussen zo groot dat zijn vriend David O. Selznick hem de kans gaf om Gone With The Wind te regisseren nadat hij hem eerder al de kans had gegeven om Katharine Hepburn te regisseren in haar debuutfilm A Bill of Divorcement. Na tien draaidagen werd hij echter vervangen door Victor Fleming. Ironisch genoeg had Fleming net The Wizard of Oz ingeblikt, een film waar Cukor zelf voor had bedankt omdat hij zo enthousiast was om te starten met de voorbereidingen om de bestseller van Margaret Mitchell (Gone with the Wind dus) te gaan verfilmen.
Cukor wou na zijn ontslag niet officieel reageren maar deed dit na verloop van tijd wél. Hij gaf aan dat zijn ontslag allicht wel iets te maken had met de vrees van Clark Gable dat zijn acteerprestatie als Rhett Butler nadelig zou beïnvloed worden. Los van het feit dat Cukor homoseksueel was verweet Gable hem immers dat hij te veel aandacht gaf aan Vivien Leigh. Cukor had niet voor niets de bijnaam een woman's director te zijn alhoewel hij homoseksueel was, of men noemde hem precies zo om allusie te maken op zijn seksuele geaardheid. Naar verluidt werd Gable door Cukor op de set aangesproken als Dear of Darling maar dat deed hij met iedereen, mannelijk of vrouwelijk.
De invloed van George Cukor op de film was zeer groot. Alles wat hij voor zijn ontslag had opgenomen haalde de definitieve versie van de film. Daarenboven werden Olivia de Havilland en Vivien Leigh lang nadat Cukor de laan werd uitgestuurd nog door hem gecoacht .

In de jaren '40 zorgden belangrijke veranderingen bij de studio's er voor dat een aantal filmmakers zich maar moeilijk of niet kon aanpassen. Maar niet George Cukor. In 1947 ging hij samenwerken met Garson Kanin en Ruth Gordon, het schrijversduo dat overigens getrouwd was met elkaar. Adam's Rib en Pat and Mike waren twee films die ze samen maakten.

Zijn reputatie om goed overweg te kunnen met moeilijke actrices werd op de proef gesteld toen hij Judy Garland in de musical-remake van A Star Is Born mocht (bege)leiden. De film werd zijn tweede musical én de eerste film in kleur die hij maakte.
My Fair Lady werd zijn volgende musical. De film was teleurstellend op vlak van opbrengst maar kreeg de Oscar voor Beste film en Beste regie naast nog zes andere Academy Awards.
Nochtans veranderde niet alles waar Cukor zijn medewerking aan verleende in goud, getuige daarvan het openhartige seksdrama The Chapman Report (1962) en de erotische adaptatie van Lawrence Durrells Justice (1969).

De volgende vijftien jaar werkte Cukor zowel voor film als televisie. De tv-film Love Among the Rains (1975) werd zijn laatste samenwerking met Katharine Hepburn, hij kreeg er een Emmy voor.

In 1981 probeerde hij met de film Rich and Famous om de valse, venijnige personages uit The Women weer te geven in de tijd van toen. Veel meer dan lof van de critici voor zijn uithoudingsvermogen, hij was dan immers al 82, kreeg hij er niet voor.

George Cukor stierf op 24 januari 1983 om 22:58 plaatselijke tijd in het Cedars-Sinai Hospital Medical Centre in Los Angeles Californië na een hartfalen. Hij werd begraven in Forest Lawn Memorial-Parks in Glendale Californië.

Na zijn dood werden meerdere boeken uitgebracht: George Cukor: A Double Life van Patrick McGilligan in 1992 en George Cukor, Master Of Elegance : Hollywood's Legendary Director and His Stars van Emmanuel Levy in 1994.