Een paar maanden na het einde van Vacation Friends vraagt het pasgetrouwde stel Marcus en Emily hun ongeremde beste vrienden Ron en Kyla, ook pasgetrouwd en met een kind, zich bij hen te voegen voor een volledig betaalde vakantie in een Caribisch resort. Ron en Kyle weten niet dat Marcus in het geheim een bespreking plant met de eigenaars van het resort om een bod uit te brengen voor de bouw van een hotel in Chicago. Maar de goed uitgewerkte plannen van Marcus en het verlangen naar een ontspannende vakantie worden verstoord als de vader van Kyla, Reese, wordt vrijgelaten uit San Quentin en onaangekondigd in het resort opduikt. Dit resulteert in een jacht op een gezonken schat, achtervolgingen in de jungle, extreme sporten, drankwedstrijden en meer ophef dan ooit tevoren.