De Italiaanse maffiabaas Don Minu bestelt in Mexico een gigantische hoeveelheid cocaïne: de vijfduizend kilo moeten zijn machtspositie verstevigen. Zijn kleinzoon Stefano wil dit plan echter dwarsbomen. Wanneer de aanbetaling voor de deal niet arriveert, heeft dat ernstige gevolgen voor de Amerikaanse tussenpersoon Edward Lynwood en zijn kinderen Emma en Chris.

De zenuwslopende misdaadserie ZeroZeroZero volgt de reis van een cocaïnelading vanaf de bestelling door Italiaanse criminelen tot de geplande aflevering. Via de verhalen van de hoofdpersonen laat de serie zien hoe de illegale handel onderdeel wordt van de legale economie en hoe meedogenloze mechanismes het leven en de relaties van mensen beïnvloeden: bij Mexicaanse kartels die de drugs produceren, Italiaanse misdaadsyndicaten die de wereldwijde distributie regelen en Amerikaanse bedrijven die de immense geldstromen regelen. Een epische machtsstrijd, van levensbelang voor alle betrokkenen, van kleine dealers tot de hoogste bazen in de hiërarchie van de internationale georganiseerde misdaad.