In de 28ste eeuw is de mensheid nog slechts een schaduw van zichzelf. Vier megaconcerns leveren een grondstoffenoorlog om de natuurlijke rijkdommen van een uitgemergelde planeet. Dan verbreekt een verdwaalde bom de zegel van de mythische - lang geleden begraven - Machine en overspoelt een demonisch mutantenleger de aarde.
Aangevoerd door de opportunistische Constantine (John Malkovich) proberen de herenigde Corporations de hordes van het kwaad terug te slaan. Tevergeefs. En wanneer Constantine de planeet ontvlucht, lijkt het lot van de mensheid definitief bezegeld. Maar dat is gerekend buiten Broeder Samuel (Ron Perlman), bewaarder van de Mutant Chronicles, en een vastberaden groepje vrijheidsstrijders onder leiding van veteraan Mitch Hunter (Thomas Jane) …