In het hart van de jaren '70, te midden van een vlaag van gevederd haar en uitlopende spijkerbroeken, groeit Gru op in de buitenwijken. Gru is een fanboy van een bende superschurken die bekend staat als de Vicious 6 en komt uit op een plan om kwaadaardig genoeg te worden om zich bij hen aan te sluiten. Gelukkig krijgt hij bijstand van zijn trouwe volgelingen, de Minions. Samen met Kevin, Stuart, Bob en Otto - een nieuwe Minion met een beugel en een wanhopige behoefte voor aandacht - ontwikkelen ze hun vaardigheden en experimenteren ze met hun nieuwe wapens en om hun eerste missie uit te voeren.

Wanneer de leider van de Vicious 6, de legendarische vechter Wild Knuckles, wordt verdrongen uit de groep, waagt Gru zijn kans om het nieuwste lid van de bende te worden. Dit verloopt niet van een leien dakje (op zijn zachtst gezegd), en wordt alleen maar erger als Gru hen te slim af is en plotseling de vijand van al het kwaad wordt. Gru wendt zich tot een onwaarschijnlijke bron voor hulp, Wild Knuckles zelf, en ontdekt dat zelfs slechteriken soms een beetje hulp nodig hebben van hun vrienden.