Donna Reed werd geboren op een boerderij en volgde aanvankelijk een opleiding als typiste met als doel later een goede secretaresse te worden. Ze won een schoonheidswedstrijd toen ze nog op de middelbare school zat en werd later ook nog verkozen tot Campus Queen van het Los Angeles City College waar ze een opleiding toneel volgde. In 1941 deed ze samen met de toen ook nog onbekende Van Heflin bij MGM auditie voor een filmrol. Ze werd aangenomen maar kreeg bij de studio enkel kleine rolletjes in kleine films, aanvankelijk onder de naam Donna Adams. Haar eerste twee films waren Babes on Broadway en The Get-Away, beide uit 1941. In die tweede film speelde ze de zus van een crimineel die een relatie heeft met een rechercheur.

In 1943 trouwde Donna Reed met William Tuttle, in 1945 was men al terug gescheiden. Datzelfde jaar trouwde ze dan voor een tweede keer, dan met Tony Owen, een gewezen journalist. Het paar kreeg vier kinderen: Penny, Tony, Timothy en Mary. Reed trouwde uiteindelijk drie keer.

In 1951 maakte ze de overstap naar Columbia waar ook haar man werkte als assistent van Harry Cohn.

Ook het vermelden waard: haar rol als verpleegster bij de zeemacht in They Were Expendable die zich afspeelt in de Stille Oceaan tijdens de Tweede Wereldoorlog. En natuurlijk die als vrouw van James Stewart in It’s a Wonderful Life van Frank Capra.

Voor haar rol van Alma, een prostituee in From Here to Eternity, kreeg ze een Oscar. Vreemd genoeg kreeg ze ook hierna geen interessante rollen aangeboden en in 1958 hield ze het na slechts iets meer dan veertig films voor bekeken. En maakte de overstap naar televisie waar ze een eigen televisieshow kreeg: de door haar echtgenoot Tony Owen geproduceerde Donna Reed Show. Op 24 september 1958 ging de eerste show op antenne op ABC, de afleveringen volgden elkaar op tot in 1966.

Acteren was voor Reed nooit een prioriteit. De tijd die ze vrij had spendeerde ze aan reizen, fotografie en activiteiten die gerelateerd waren aan de wereldvrede.

Ze was ook te zien in de televisieserie Dallas waar ze in het seizoen 1984-1985 de rol van miss Ellie overnam van Barbara Bel Geddes. Toen die in 1985 haar rol terug opeiste klaagde ze de producenten van de serie aan voor contractbreuk maar ging uiteindelijk akkoord met een onderlinge regeling waarbij er 1.000.000 Dollar aan haar werd uitbetaald.

Enkele maanden later stierf ze in Beverly Hills op 64-jarige leeftijd aan de gevolgen van pancreas-kanker. Opmerkelijk was wel dat haar familie haar dood toeschreef aan de teleurstelling die ze had moeten ondergaan toen ze voor Dallas de laan werd uitgestuurd.