Sloddervos Oscar Madison en de geordende Felix Unger, twee vrienden vanuit de universiteit, worden weer huisgenoten na de ondergang van hun huwelijken. Niet lang nadat Felix bij Oscar intrekt, beseft Oscar wat voor kolossale fout hij is begaan. Oscars assistent Dani en zijn levenslange agent Teddy hebben hun handen vol aan Oscar om hem op het rechte pad te houden tijdens zijn werk als sport radiopresentator, terwijl hij zich druk maakt over zijn nieuwe woonsituatie. Gelukkig is er de eigenzinnige buurvrouw Emily, die Felix helpt met het wennen aan zijn leven als vrijgezel en om zijn smetvrees in toom te houden. Ondanks dat ze elkaar soms het leven zuur maken zijn ze het erover eens dat ze er na hun scheiding er samen in deze absurde situatie toch iets moois van kunnen maken.