In 2003 besmet een parasitaire schimmel in een razendsnel tempo wereldwijd mensen waardoor ze veranderen in nietsontziende monsters die ‘Geïnfecteerden‘ worden genoemd. Twintig jaar later wordt de geharde overlever Joel ingehuurd door een groep vrijheidsstrijders om de veertien jaar oude Ellie uit een autoritaire quarantainezone te smokkelen. Wat een eenvoudig klusje zou moeten zijn, wordt al snel een genadeloze, hartverscheurende reis door de post-apocalyptische Verenigde Staten, waar Joel en Ellie alleen elkaar kunnen beschermen.