In deze nieuwe dramaserie van regisseur Steven Soderbergh zoekt een briljante chirurg genaamd John Thackery (gespeeld door Oscar®-nominee Clive Owen) de grenzen op van de geneeskunde, van de moraal en van rassenverhoudingen in het jaar 1900. Een ziekenhuis in de binnenstad van New York genaamd The Knick (afkorting van The Knickerbocker Hospital) komt in de problemen door het vertrek van geldschieters, steeds meer arme patiënten en door financieel mismanagement.

Eén van de overgebleven helden in het ziekenhuis is Thackery, die zijn best doet om medische raadsels op te lossen terwijl hij een cocaïneverslaving ontwikkelt. Tegen zijn zin in moet hij gaan samenwerken met de jonge dokter Algernon Edwards (André Holland), die Thackery naar de kroon lijkt te gaan steken.