Dr. Henry Morgan (Ioan Gruffudd) is de beste medisch onderzoeker van New York City. Hij heeft echter een groot geheim: iedere keer dat hij sterft, komt hij meteen weer tot leven! Gebruikmakend van twee eeuwen aan kennis en ervaring, lost Morgan misdrijven op terwijl hij de waarheid achter zijn onsterfelijkheid probeert te ontdekken.

Morgans goede vriend en vertrouweling Abe (Judd Hirsch) weet het geheim achter zijn lange leven. Zijn slimme en serieuze NYPD-collega, detective Jo Martinez (Alana De La Garza), weet dat niet. Maar hoe lang zal dit zo blijven? Zal haar fascinatie voor Morgan en zijn vermogen om misdaden op te lossen zijn ware aard onthullen? En zal Morgan het raadsel van zijn eigen oneindige bestaan oplossen?