Van bepaalde personen wordt wel eens gezegd dat je er best in een brede boog om heenloopt omdat ze, op het giftige af, onuitstaanbaar zijn, en in dit vijfde seizoen is dat statement weer bij uitstek van toepassing op Sherlock Holmes, de onnavolgbare, geschifte en briljante speurneus die samen met zijn onvermoeibare rechterhand, Dr. Joan Watson, aan de lopende band zaken oplost voor de NYPD.  De balans tussen het dynamische duo is sowieso een delicate evenwichtsoefening, die vaak samenhangt met moeilijke persoonlijke keuzes en onoplosbare misdaden. Van sluipschutters en moorddadige drugsbendes tot een illegaal spionagenetwerk, van slangengif vermengd met voedsel tot superbugs in de watertoevoer van New York, de misdadigers laten weer geen methode onbeproefd om elkaar ook dit keer naar de kroon te steken.