Nadat hij zijn studies architectuur had afgewerkt aan de National University of Ireland werd hij decorontwerper voor toneelstukken. Lang duurde het niet voor hij rollen in toneelstukken ging spelen aan zowel het Gate- als het Abbey Theatre in Dublin maar Dan O’Herlihy maakte in die periode ook zijn entree op de Ierse radio.

Hij maakte in 1947 zijn filmdebuut in Odd Man Out van Carol Reed en na het afwerken van een tweede langspeelfilm werd hij eind de jaren '40 door Orson Welles overtuigd om naar Hollywood te trekken. Daar kreeg hij aan Welles' Mercury Theatre de rol van Macduff in Macbeth, een stuk dat door Welles werd geregisseerd en waar hij ook zelf een rol in had. Later zou O'Herlihy dezelfde rol nog eens vertolken in de filmversie van het stuk. Verrassend genoeg kreeg hij hierna nog maar weinig interessante aanbiedingen als acteur maar had, allicht voor een stuk door zijn mooie diepe stem, wél succes als hoorspelacteur op de radio.

Zijn beste acteerprestatie leverde O’Herlihy ongetwijfeld af met zijn rol in Adventures of Robinson Crusoe van Luis Bunuel waar hij een Oscar-nominatie voor kreeg. Zeker ook het vermelden waard: zijn rol als de gekwelde Generaal Black die de opdracht krijgt in Hail Safe om een waterstofbom te droppen op New York.

O’Herlihy was ook regelmatig te zien op televisie. Hij had een rol in The Dead, de op vlak van regie zwanenzang van John Huston maar ook in de bijzondere, surreële tv-serie Twin Peaks. Velen van hen zullen hem ook kennen of herinneren als de CEO van Omni Consumer Products in Robocop en Robocop 2.
Aan het einde van zijn carrière was O'Herlihy ook actief in het Californische Artists Radio Theatre.

Zijn broer Michael O’Herlihy was een succesvol regisseur van Amerikaanse televisiefilms die eind de jaren ’60 instond voor de regie van Disney-films als The Fighting Prince of Donegal, The One and Only Genuine, Smith! en Original Family Band.

Dan O'Herlihy wordt soms ook vermeld als Daniel O'Herlihy.