New York. Een jaar na hun schitterende overwinning op de gang van de Foot hebben de Ninja Turtles : Raphael, Leonardo, Michaelangelo en Donatello hun intrek genomen bij hun vriendin, de journaliste April O'Neil. Onze jonge en woelige helden waken nog steeds over de veiligheid van de bewoners wat hen niet belet heel wat grappen uit te halen en zich te vergasten op reusachtige pizzas met de vaderlijke goedkeuring van hun Meester Splinter de rat. Shredder, de wrede leider van de Foot heeft ??n van zijn spionnen opdracht gegeven de ploeg van April binnen te dringen.

Tijdens de reportage van de epuratie van een opslagplaats van giftige produkten ontdekt Freddy reusachtige bloemen van een onbekende soort. Hij bezorgt er ??n aan Shredder die in de bloem een radio-aktief mutatie-agent ontdekt dat indertijd door professor Jordan Perry werd ge?soleerd en waaraan Splinter en de Ninja Turtles hun metamorfose danken. Om het wonderprodukt te bemachtigen stuurt Shredder zijn luitenant Tatsu en de Foot naar het laboratorium van Perry.
Splinter beseft het gevaar van de situatie en stuurt zijn vier beschermelingen naar het labo waar een heivg gevecht met de Foot plaats heeft. Vooraleer zich terug te trekken maken deze laatsten zich meester van een container met het wonderprodukt en gijzelen professor Perry.

De Turtles gaan zich dan verschuilen in een verlaten metrostation. Raphael en zijn vriend Keno besluiten de schuilplaats van de Shredder binnen te dringen. Intussen heeft de chef van de Foot prof. Perry verplicht een jonge schildpad, Tokka en een wolvenwelp, Rahzar te behandelen met het mutatieprodukt. Na enkele dagen bereiken beide angstaanjagende afmetingen.
Keno en Raphael worden ontmaskerd en aanggehouden evenals drie Turtles. Zij ontsnappen aan de dood evenals Perry dank zij de tussenkomst van Splinter. Shredder dreigt zijn monsterachtige mutanten los te laten in New York en de Turtles weigeren gevecht te leveren.
De vier Ninja's nemen echter de uitdaging aan en een epsich gevecht heeft plaats in een nachtclub voor rappers... Met muziek van John Du Prez.